冠状动脉的生物力学特性及其对介入治疗的优化作用

刘 超 （综述） 陈 明 （审校）

近年来，对冠状动脉的研究已从单纯的冠状动脉的解剖生理学特性、生物力学特性、血液流变学特性等基础方面逐步向冠状动脉疾病的早期发病机制、病理学改变及冠状动脉介入治疗的评估等临床方面转变。本文从冠状动脉的特殊几何结构出发，分析影响冠状动脉分叉处病变的生物力学因素，并阐述其对冠状动脉介入治疗的优化作用。

1 冠状动脉的解剖生理学特性

冠状动脉系统包括心外膜冠状动脉和心肌内冠状动脉两部分，通常临床造影显示的是心外膜冠状动脉，也是生物力学的主要研究范畴。心外膜冠状动脉走行于心包和心外膜之间，周围是疏松结缔组织，心肌内冠状动脉斜行于心肌片层间隙，直接受被包绕心肌的舒缩运动影响。心外膜下层心肌是一层较薄的表浅螺旋肌，在心脏舒缩运动中起调节作用，带动该处冠状动脉发生旋转运动，在冠状动脉血流心肌灌注中防止收缩期血液反流。

长期以来人们普遍认为心外膜冠状动脉分支是以直角或锐角的方式进入心外膜下心肌层的。然而，傅英等[1]采用高频超声结合心肌超声造影观察比格犬生理状态下左前降支心外膜及心肌内冠状动脉分支的空间位置与走行方向，发现以锐角方式进入心肌层比直角方式更符合管道流体力学、伯努利方程及流体质量和能量守恒定律。当管道分支夹角呈直角时会产生较大的壁面剪切应力（WSS），引起管壁塌陷，心肌缺血，加重虹吸现象的发生，最终使直角分支灌注量减少。而当管道分支夹角呈锐角时，分支流尽量平行于主流，可以降低系统的能耗损失，同时WSS对管壁的损伤也降至最小，这种形式不仅有助于舒张期冠状动脉血流灌注，更有助于防止收缩期由于心肌挤压而导致的反流，即锐角的连接方式更符合心脏自身舒缩的运动特点。

2 冠状动脉本构方程模型的建立与改良

对冠状动脉生物力学特性的研究是将冠状动脉的本构方程（即应力-应变关系）转化为数学上的边值问题，以期得到冠状动脉的生物力学特性常数，从而解析循环力学中血液与血管的相互作用，为深入研究冠状动脉疾病的发病机制提供依据。

在建立冠状动脉本构方程模型方面，随着冠状动脉各层生物力学属性研究的深入，动脉壁生理和病理的研究也不断加深。1994年Deng等[2]对大鼠胸主动脉的剪切模量进行了生理条件下的扭转、扩张和纵向拉伸试验，发现在生理压力条件下（压力＝120 mmHg或16 kPa；纵向拉伸＝1.2相对于零应力状态）。正常大鼠胸主动脉的剪切模量为（137±18）kPa；在体温（37℃）和室温（25℃）条件下剪切模量的差异在10%之内。剪切模量随纵向和周向的应力-应变变化变化显著，剪切模量随应力变化而变化，但不随应变变化而变化。血管应力和应变的关系是非线性的，Lu等[3]对猪右冠状动脉和左前降支动脉进行了体外分离、扩张、纵向拉伸和圆周扭转试验，计算出了完整的血管外膜和血管中层剪切模量，认为血管外膜的剪切模量大于完整的血管壁，完整的血管壁又大于血管中层。剪切模量不依赖WSS或应变，但随不同的周向及纵向的应力-应变变化而变化。周向及纵向的应力与剪切模量的关系是线性的，但与应变的关系是非线性的。另外，Lu等[3]的研究未发现右冠状动脉和左前降支的剪切模量之间存在显著性差异，而且两者的剪切模量与透壁压力呈线性增加关系，局部透壁压力的降低会引起剪切模量成比例下降。中层-外膜边界的WSS可以通过机械变形刺激机械感受器，影响营养血管的几何形状和血管壁的血液灌流。Kwon等[4]使用微CT观察猪冠状动脉的营养血管，发现营养血管来源于冠状动脉腔内，并沿中层-外膜边界纵向走行。因此，当透壁压力在边界异常增高时，可能会引起营养血管崩溃，导致血管壁缺血，进一步诱发冠状动脉缺血。另外，中层-外膜边界显著增高的扭转应力还可以使冠状动脉撕裂，形成夹层。

Hollander等[5]对猪左冠状动脉中层的结构模型、部分结构模型及表象模型的三维数据分别进行径向膨胀、轴向扩展、扭转反应等实验，发现结构模型表现最佳，部分结构模型次之，表象模型最差；并提出猪左冠状动脉中层表象模型的建模，至少需要8～10个参数；而部分结构模型和结构模型则只需要4个参数，就预测潜力而言结构模型优于其他两种模型。

van den Broek等[6]在保持动脉壁结构完整的同时，对猪左冠状动脉前降支进行了体外生理压力状态下轴向预拉伸实验，并确保压力的最大负荷不超过生理水平最大值，以防止压力损伤动脉壁。van der Horst等[7]建议在此研究的基础上，进一步优化建模参数，增加生理状态下血管纤维走向打开角度值（βphys参数）。βphys是研究动脉应力-应变行为的重要参数，多用于猪和人冠状动脉的混合数值实验研究。在原位状态下，体外实验模拟使用一种生理状态下的轴向预拉伸，测定压力半径和压力的轴向力，即通过应用双纤维本构模型，在生理轴向条件和0～16 kPa的压力范围内，对猪和人冠状动脉行体外膨胀和扩展实验，研究动脉纤维走向。由于动脉段结构完整，在生理负荷条件下，纤维承担几乎所有的负载，纤维走向决定了应力-应变行为，实验发现所有动脉的βphys参数在生理负荷状态下，平均为（36.4±0.3）°，仅有1%的标准差。

此外，Huo等[8]首次对右冠状动脉的双轴（周向和轴向）应力-应变关系进行研究，并对生理负荷条件下的膨胀性和轴向延伸力学的性能进行测试，提出可以在生理负荷范围内量化本构应力-应变关系。用高斯误差函数表示应变能，随着生理压力范围下透壁血管压力的增大，应力-应变关系呈正态分布，分别在被动压力80～100 mmHg和主动压力140～160 mmHg时达到最大值。这与主动跨桥移行肌动蛋白-肌球蛋白分子数量和主动压力成正比表现一致。尽管体外实验已得知冠状动脉平滑肌细胞收缩的最佳点在被动压力和主动压力范围内，但其在活体内收缩的最佳点还需要进一步研究。

3 冠状动脉应力-应变生物力学特性与冠状动脉疾病

在危害人类健康的疾病中，冠状动脉疾病的病死率一直保持在较高水平[9]。吸烟、高血压、糖尿病、家族病史和高血清胆固醇等是常见的危险因素。然而，其发病机制仍有待研究。冠状动脉粥样硬化的分子生物学研究进展，及冠状动脉管壁机械性能洞察的深入，为临床治疗和经皮冠状动脉球囊血管成形术医疗干预提供依据。

冠状动脉粥样硬化病变不会均匀分布在整条冠状动脉内壁。相反，它通常分散于冠状动脉内壁的不同位置。虽然，已确认低WSS和高壁面机械应力或应变与其好发位置相关[10]，然而病变的好发位置主要在冠状动脉近心端尚未得到合理解释。

冠状动脉是人体动脉系统中唯一连续摆动的系统，持续受心肌收缩振荡位移的影响。心肌收缩时，冠状动脉近心端固定不变，远心端则经历最大的周期性横向和扭转位移。冠状动脉受到的振动位移类型和程度受个体解剖差异影响。左前降支承受位于升主动脉和左心室心尖部旋转轴上最大的扭转作用；回旋支几乎垂直于前降支，受垂直平面上更大的横向位移作用的影响；斜角支沿前降支侧面上升分布，承受在垂直和水平方向，以及扭转组合而形成的横向位移的作用。每一种类型的振荡都会有一个固有频率，其与血管的弹性特性、密度、质量及血管长度相关。当这种频率变化时会发生振荡，若该结构感应到另一个主动振动的物体，将产生“被迫振动”频率；当“被迫振动”频率与冠状动脉自身固有频率一致时，就会发生共振。“被迫振动”频率在共振恰当的时刻会加强和增加能量的幅度。

由此John[11]作了以下假设：当心动周期中冠状动脉发生机械振荡共振时的固有频率与心率一致时，共振波可能会发生在冠状动脉对抗节点上，从而增加管壁应力。即使每次振荡的特定位置的相对壁应力仅有非常小的差异，但随着时间的推移，持续性的心脏收缩会将这种差异放大到非常显著。因此这些特殊节点的位置增加了疾病发生的风险。尽管目前尚无实验证据支持，但冠状动脉共振的假设不仅可以解释病变好发于近心端，还可以解释整个冠状动脉疾病特定位点的分布，为理解冠状动脉疾病发生位置的机制提供了有力依据。

4 冠状动脉WSS生物力学特性与冠状动脉疾病

冠状动脉粥样硬化斑块优先形成于冠状动脉侧分支附近及内壁弯曲的动脉[12]。Taylor等[13]的研究指出，动脉血管内壁弯曲处的WSS可以激活血小板和单核细胞，并使之与血管内皮细胞相互作用，WSS在单核细胞的移动和血小板黏附于内皮细胞上起关键作用。高WSS、低WSS、高动脉壁应力（拉伸或环向应力）、高壁面剪切应力梯度（wall shear stress gradients, WSSG）、内皮细胞损伤是在既往研究中提出的引起动脉粥样硬化的常见力学因素，并且针对这些假设的研究也一直在持续进行[14]。

Jung等[14]应用非牛顿流体的脉动血流动力学的多相瞬态三维模型模拟理想化的人冠状动脉弯曲部分，发现红细胞常堆积于冠状动脉内壁弯曲部分，并与该处的低WSS相关。弯曲血管中央的较高黏度阻止了血流的流动，使红细胞优先迁移通过边界层；还发现内壁弯曲处的内曲率半径上红细胞体积分数最高。曲率中心产生的二次流可以引起不对称的轴向速度，外壁剪切速率明显高于内壁，并随心动周期改变，收缩期开始时，剪切速率突然增加，然后减小到几乎为零，舒张期再次急剧上升，随后逐渐下降。在3个心动周期中，内壁弯曲处平均红细胞剪切速率为350（1/s），平均红细胞黏度为0.0075 kg/ms（7.5 cP）；外壁弯曲处平均红细胞剪切速率和平均红细胞黏度分别为520（1/s）和0.0063 kg/ms（6.3 cP）。

高WSSG是黏度、剪切速率梯度及单位体积的力在邻近管壁附近的表达，具有直接作用于细胞间张力的作用。动脉血管内壁弯曲处的生物机械力，加上低振荡室壁应力与血管内皮细胞的相互作用使单核细胞和血小板的黏附聚集，平滑肌细胞增殖，同时抑制抗动脉粥样硬化作用物质的产生。Chaichana等[15]进一步阐释了左冠状动脉前降支与回旋支分叉处的角度和WSSG之间的关系，发现在倾斜角度为120°和105°时WSSG倾斜角度明显低于15°和30°，并且在广角模式下低WSS和低WSSG分布区域明显大于窄角模式（图1、2）。因此，左冠状动脉广角分岔处发生动脉粥样硬化的风险可能高于窄角分岔处。

图1 在心动周期的0.4 s时收缩期流速和压力均达到峰值，并于此时分别测量左冠状动脉分叉处不同角度仿真模型的WSSG，箭头指不同角度下的低WSSG分布区域，在120°时WSSG最低，分布范围最大。注：图片摘自参考文献[15]

图2 在心动周期的0.4 s时收缩期流速和压力均达到峰值，并于此时分别测量左冠脉分叉处不同角度仿真模型的WSS，箭头指不同角度下的低WSS分布区域，在120°时WSS最低，分布范围最大。注：图片摘自参考文献[15]

Murray法通过测量血管主干和分支相邻的内径，认为理想的血管分叉是主干血管半径的立方等于所有分支血管半径的立方和，Murray比=（主干血管半径）3/（主分支血管半径）3+（侧分支血管半径）3[16]。见图3。

图3 分叉处血管内超声模拟图。DM：主干血管直径；DD：主分支血管内径；Ds：侧分支血管直径；S1、S2：分支血管段。DM在S1节段处测量，DD在S2节段处测量。注：图片摘自参考文献[16]

通常情况下，哺乳动物循环系统的分支血管均遵循Murray法则，即当Murray比等于1时，说明即使在血管分叉处也保持了均匀一致的WSS。但该法则外偏差的存在导致分叉处局部区域存在低振荡剪切应力（low oscillatory shear stress, LOSS），而前文已证明低WSS能刺激动脉粥样硬化基因的表达。Schoenenberger等[16]运用血管内超声，以虚拟组织学血管内超声成像方式对253例患者进行研究，明确指出冠状动脉分叉处并不遵循Murray法则，并且高Murray比患者斑块中具有更多的高密度钙和较少的纤维、纤维-脂肪组织，而低Murray比患者斑块则以纤维及纤维-脂肪组织为主，坏死核心和致密钙含量偏少。高Murray比又常常与LOSS密切相关[17]。含致密钙和坏死核心数量较多，纤维和纤维-脂肪组织较少的区域常被确认为LOSS区域。Murray法则偏差的存在或许可以帮助解释斑块好发于部分患者的血管分叉处的原因。

5 冠状动脉生物力学特性对冠状动脉介入治疗策略的优化

冠状动脉粥样硬化好发于冠状动脉分叉处。分叉处复杂的几何结构（特别是侧分支之间的角度）、多变的血流涡流模式、LOSS等力学因素在动脉粥样硬化的形成、发展中起到了极为重要的力学作用。经皮冠状动脉介入治疗已广泛开展，但分叉处病变的介入治疗仍然是现代介入心脏病学最具挑战的难点之一。因其面临着复杂的生物力学环境，且支架植入后内膜的过度增生大大降低了手术成功率。除血流动力学改变外，支架本身对动脉壁也有相当大的机械应力影响。除了球囊自身的高膨胀压力，在安置过程中支架在非生理状态下缓慢诱导释放的对动脉壁的压力也非常高。改变支架设计中的应力分布，可以使血管壁应力产生较大的变化，但有关支架附近动脉壁应力的研究仍然极其有限[18]。

另外，由介入导管引起的冠状动脉侵入性心脏病是在治疗过程中产生的另一个重要问题。研究发现，剪切模量随压力和纵向拉伸增加而增加，层与层之间剪切模量的差异也随压力和拉伸的增加而增加[3]。当球囊在斑块处膨胀，或者在该处置放支架时，导管不应在该处有任何扭转膨胀，因为这会在中层-外膜解剖交界处造成巨大的扭转应力。此时导管处的剪切应力大于正常血管壁的3倍，导管任何轻微的扭曲都会诱发对血管壁的巨大WSS。因此，应在完成一个球囊松弛的动作之后再打开或扭转导管。

此外，白启才等[19]运用多排螺旋CT结合血管外弹力膜面积、偏心指数、斑块分布弧度及重塑指数对冠状动脉分叉处病变进行定性定量分析，提出了6种冠状动脉分叉处病变的CT分型，认为凡累及分支开口处的病变均属于分支闭塞的高危病变，在介入治疗中应提前做好导丝保护，必要时可在分支内放置球囊，与主干支架球囊行对吻扩张；而对于分支闭塞可能性较小的病变，支架置入则相对安全。

由此可见，一个性能优良的心血管支架既要有良好的细胞亲和性，又要有与血管匹配的力学性能。应通过对血管支架力学行为的研究，比较不同设计支架间的区别，为临床医师提供具有生物完全可吸收、药物涂层、小型化、组织工程化等更高性能的理想血管支架。目前对冠状动脉生物力学的研究，多以试验动物或离体冠状动脉方式进行，随体冠状动脉生物力学研究的深入开展，将有助于进一步阐明冠状动脉粥样硬化的发生及发展机制，生物力学将在冠状动脉疾病的诊断和治疗上发挥越来越重要的作用。

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