维持性血液透析对脾肾气虚兼湿浊证尿毒症患者中医证候及IL-17的影响

陈 虹，郑 京

（福建中医药大学附属人民医院，福建 福州350004）

尿毒症是由于肾功能衰竭引起体内氮质血症及其它代谢产物贮留及水、电解质、酸碱平衡失调所出现的一系列危重证候，中医称之为“关格”。维持性血液透析（maintainance hemodialysis，MHD）患者由于长期尿毒症毒素在体内蓄积，以及肾功能衰竭导致的无尿状态，使毒素无法排出体外，导致机体阴阳平衡的破坏，表现为水湿毒邪蕴结于体内，阻遏阳气，脾肾失司，气化功能障碍，机体失去温煦功能，免疫力下降。仅通过中药健脾温肾、行气利水排浊之法，往往达不到利水排毒的目的，唯有依靠血液透析，2～3次／周，超滤部分水分和毒素来改善证候。本文通过观察MHD患者透析前后湿浊证、脾肾气虚证及IL-17水平的变化，探讨血透后MHD患者中医证候的转归。

1 研究对象

1.1 正常对照组 为本院健康志愿者，共21例，年龄23～44岁，平均（26.6±4.7）岁，经详细体检及胸透、心电图、生化全套等检验检查，评定无重要脏器的病变。

1.2 治疗组 在本院血透室进行半年以上透析治疗的尿毒症患者，共25例，年龄26～86岁，平均（59.1±15.8）岁；透析时间10～96个月。所有患者均行常规碳酸氢盐透析，2～3次／周，血液流量200～250 mL／min，透析液流量 500 mL／min，所有患者均使用促红细胞生成素（EPO）治疗。

1.3 病例选择标准

1.3.1 中医辨证分型 本课题选择脾肾气虚为本，湿浊证为标的患者作为研究对象，参照2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》［1］。脾肾气虚主症：畏寒肢冷，倦怠乏力，少气懒言，食少纳呆，腰酸膝软；次症：脘腹胀满，腰背部冷痛，大便不实，小便清长，舌质淡胖有齿印，脉沉弱。湿浊证主症：恶心、呕吐，肢体困重乏力，食少纳呆；次症：脘腹胀满，口中黏腻不适，舌苔厚腻。以上诊断需具备主症2项，或主症1项、次症2项即可。辨证时至少2名中级职称以上中医师认定。

1.3.2 西医诊断标准 慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）是各种病因引起肾脏损害和进行性恶化的结果，根据肾功能损害的不同程度，将CRF分为4期［2］。① 肾功能不全代偿期：GFR 50～80 mL／min，Scr 133～177 μmol／L； ② 肾功能不全失代偿期：GFR 20～50 mL／min，Scr 186～442 μmol／L；③肾功能衰竭期：GFR 10～20 mL／min，Scr 451～707 μmol／L； ④ 尿毒症期：GFR＜10 mL／min，Scr＞707 μmol／L。

1.3.3 纳入标准 ① 维持性血液透析半年以上，符合慢性肾功能衰竭尿毒症期的诊断标准及中医辨证分型标准者，已签署知情同意书。②尿毒症的并发症感染、酸中毒、电解质紊乱等得到有效控制。

1.3.4 排除标准 ① 由肿瘤性疾病或自身免疫性疾病导致继发性肾脏损害的患者。②正在服用影响免疫功能药物的患者。③近期患有感染性疾病的患者。

1.4 标本收集 采集健康志愿者及MHD患者透析前后外周静脉血，分离血清，保存备用。

2 方 法

2.1 评定中医证候的标准 根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》［1］中治疗慢性肾功能衰竭的原则，将有关症状分级量化，将患者临床症状分为主症与次症，均按其程度分为无、轻、中、重4级，分别计为0、1、2和3分。① 0分：无症状；② 1分：偶有症状但不明显，不影响日常工作生活；③2分：症状较为常见，轻度影响日常工作生活；④3分：症状严重，频繁出现，且影响工作及生活。将各项分值累加即得出每位患者的中医证候积分。于患者透析前后观察记录1次。舌脉具体描述，不记分。

2.2 血清标本 IL-17、尿素氮（BUN）、血磷（P）水平的检测 采用酶联免疫吸附试验（ELISA）夹心法检检血清标本中的IL-17，由Beckman-C800全自动生化分析仪测定BUN、P水平。

3 结 果

3.1 MHD患者血液透析前后湿浊证候总积分比较见表1。

表1 治疗组血液透析前后湿浊证候总积分比较（） 分

表1 治疗组血液透析前后湿浊证候总积分比较（） 分

注：与血液透析前比较，1）P＜0.05。

项 目血液透析前血液透析后积分12.2±1.82 6.12±2.431）n 25 25

3.2 MHD患者血液透析前后各证候积分比较 见表2。

表2 治疗组血液透析前后各证候积分比较

MHD患者血液透析后肢体困重、恶心、呕吐、食少纳呆证候积分较透析前降低，差异具有统计学意义（P＜0.01）；血液透析前后脘腹胀满、口中黏腻、畏寒肢冷、倦怠乏力、气短懒言、腰膝酸软、腰部冷痛、大便不实、夜尿清长的证候积分，差异无统计学意义（P＞0.01）。

3.3 2组IL-17、BUN、P水平变化比较 见表3。

表3 2 组 IL-17、BUN、P 水平变化比较（）

表3 2 组 IL-17、BUN、P 水平变化比较（）

注：与正常对照组比较，1） P＜0.05；与透析前比较，2） P＜0.05，3） P＜0.01。

组 别治疗组正常对照组透析前透析后n 25 21 IL-17／（ng／L）34.70±33.211）47.05±22.82）19.30±17.69 BUN／（mmol／L）23.93±7.311）7.24±3.213）5.16±1.24 P／（mmol／L）1.72±0.651）0.86±0.263）1.09±0.19

4 讨 论

4.1 尿毒症的病因病机 尿毒症临床表现极为复杂，变化多端，中医以“关格”最为贴切。我国著名中医学家任继学教授提出，慢性肾衰（CRF）的形成机制错综复杂，可因先天禀赋不足，致肾精衰少，肾气衰弱，肾的阴阳平衡失调；或因饮食失宜，劳倦过度，情志过极而伤肾，在此基础上，复因机体感受邪气，促使本病进一步发展［3］。尿毒症患者机体内产生的大量毒素，久而不解，盘踞肾内器官，损伤命门之火功能，导致其下不能温煦肾脏，中不能温脾养胃，上不能温养于肺，机体阳气气化功能障碍，发生水湿、精微代谢失常，产生水湿、痰浊、瘀毒等病理产物蕴结于体内，导致本病的发生。CRF的病位始发于肾，后期可波及脾胃、膀胱等，但以脾肾气虚为关键，并贯穿于整个病程。因此尿毒症的病机为水湿毒邪壅塞三焦而致正气不得升降，为本虚标实、虚实夹杂的危重证候。故机体产生的大量毒素和水分为尿毒症的“标证”。尿毒症的本质是脾肾虚损，因“肾为先天之本，脾为后天之本”，脾肾的生理功能可看作机体的免疫功能，故机体的免疫功能为尿毒症的“本证”。症状以肢体困重、倦怠乏力、食少纳呆、恶心呕吐多见，故以脾肾气虚为本证，湿浊证为标证的病人多见。湿邪致病，具有重浊黏腻、缠绵不愈的特点，与尿毒症症状反复持续，进行性加重，病程迁延不愈相符。

4.2 血液透析对MHD患者中医证候的影响 由于患者脾肾气虚，机体免疫功能下降，无法清除这些机体代谢中不断产生的病理产物，只有通过血液透析滤出毒素，给毒邪出路，“邪去则正安”。血液透析即为中医“祛邪”的过程。MHD患者血透前，大量毒素蕴结体内，阻遏气机，妨碍气血运行，实性证候积分重于虚性证候，证候特点是以邪实为矛盾主要方面的本虚标实证。通过血液透析，滤出患者体内大量的毒素和水分，体内的水湿毒邪被清除，起到利湿降浊的作用，实性证候改善明显，同时由于在长期的血液透析过程中，患者不仅滤出多余的水分，中医所谓的“水谷精微”，如氨基酸、血红蛋白、微量元素等物质也伴随着丢失，导致体内阴津阴液相对不足［4］。由于透析治疗只是通过外力祛除邪气，并未扶持人体正气，不可避免地导致正气损伤，人体正气损伤则直接影响到脾肾的运化功能，导致脾肾气虚运化无力，故尿毒症患者即使透析后，仍存在虚证的证候表现，如畏寒肢冷，倦怠乏力，气短懒言，腰膝酸软，腰部冷痛，大便不实，夜尿清长等。故MHD患者血透后的证候特点是以正气虚衰为主的本虚标实证，提示血液透析只能治疗标证（湿浊证），不能治疗本证（脾肾气虚）。

4.3 IL-17与自身免疫性疾病 T淋巴细胞在人体内行使着免疫调节与特异性细胞免疫的功能，主要分为CD4＋细胞和CD8＋细胞，两者的平衡是维持免疫系统内环境稳定的一个中心环节。CD4＋T细胞能够识别抗原，受到抗原刺激后活化，活化的CD4＋T细胞根据产生细胞因子的种类和功能的不同，分为5类：辅助性 T细胞 1型（Th1）、辅助性 T细胞 2型（Th2）、调节性 T 细胞（Treg）、Th17 和 Th9。幼稚CD4＋T细胞被诱导成哪一亚群细胞取决于刺激模式、抗原浓度、共刺激信号和细胞因子环境。IL-17是Th17最主要的效应因子。IL-17通常指IL-17A，为IL-17家族的一员。IL-17与受体结合后，活化接头分子TRAF6，引发信号传导，通过活化MAP激酶，激活NF-κB的活性，发挥IL-17的生物学活性，促进炎症反应，诱导促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）、趋化因子和基质金属蛋白酶的表达，引起炎性细胞的浸润和组织破坏［5］，参与类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病等疾病的病理过程。

4.4 尿毒症毒素与血透治疗 “尿毒症毒素”是指所有终末期肾脏病（ESRD）时循环和（或）组织中潴留并具有毒性作用的物质。血液透析是应用最多的尿毒症治疗方法。血液透析通过弥散、对流及吸附清除血液中各种内外源性“毒素”，通过超滤和渗透清除体内潴留的水分，同时纠正电解质和酸碱失衡，使机体内环境接近正常，但常规的血液透析不能有效清除与蛋白质结合的小分子化合物、中分子毒性物质和大分子毒性物质，这就需要我们研究新的血液净化疗法滤出毒素，同时尽可能保存残余肾的功能［6］。血液透析只能部分改善尿毒症患者细胞免疫功能，并不能使其完全恢复正常，患者再次摄入的水分以及机体不断产生的毒素，肾脏依旧无法滤出，故到下次血透前，患者体内毒素及水分逐渐蓄积，机体内环境又恢复至血透前水平，提示血液透析只能在短期内改善症状。“正气存内，邪不可干”，扶持人体正气，提高机体免疫功能，对于治疗MHD患者尤为重要。

尿毒症患者通过血液透析可以改善中医湿浊证候，但无法改善患者脾肾气虚的证候。IL-17作为重要的炎症细胞因子，参与了MHD患者的免疫发病机制。血液透析虽然可以清除尿毒症患者体内的大部分毒素，但同时也加重了机体的炎症反应，导致IL-17水平的升高。对于IL-17在微炎症状态中所起的作用和具体机制将在以后课题中进一步深入研究。

［1］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）［S］.北京：中国医药科技出版社，2002：164-165.

［2］王海燕.肾脏病学［M］.北京：人民卫生出版社，1998：1385.

［3］童延清.任继学教授对慢性肾功能衰竭病因病机的认识［J］.上海中医药大学学报，2004，18（1）：21-23.

［4］南征.消渴肾病（糖尿病肾病）研究［M］.长春：吉林科学技术出版社，2001：177.

［5］SCHWANDNER R，YAMAGUCHI K，CAO Z.Requirement of tumor necrosis factor receptor-associated factor（TRAF）6 in interleukin 17 signal transduction［J］.J Exp Med，2000，191（7）：1233-1240.

［6］侯凡凡.对尿毒症毒素的新认识［J］.中华肾脏病杂志，2003，19（2）：69-70.