2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清高分子量脂联素水平变化

张晓 孙丽荣 李明珍 姜春艳 陈玉林

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是以肝细胞内甘油三酯的沉积为特征，临床表现可以从单纯性脂肪肝变性到脂肪性肝炎和纤维化的一组慢性肝脏疾病。亚太地区人群中的NAFLD的患病率在13%～15%之间，而在糖尿病与严重肥胖人群中则增加到25%～75%[1]。胰岛素抵抗与NAFLD发病密切相关，同时胰岛素抵抗和高胰岛素血症也是2型糖尿病的重要特征。研究显示，2型糖尿病合并NAFLD的患病率为29.29%[2]。脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质。脂联素在血浆中以3种不同形式存在：低分子量、中分子量和高分子量类型。既往已有研究表明体内高分子量脂联素为主要活性形式，而国内鲜有报道高分子量脂联素与2型糖尿病及NAFLD关系的研究，本研究通过对2型糖尿病合并NAFLD患者进行高分子量脂联素检测，以探讨2型糖尿病合并NAFLD患者血清高分子量脂联素水平的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据世界卫生组织（WHO）1999年糖尿病诊断标准，选取笔者所在医院住院的58例T2DM患者作为病例组，根据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）标准，经超声诊断为脂肪肝，根据是否合并NAFLD，将病例组分为两组，无NAFLD的2型糖尿病患者29例（B组），男14例，女15例，年龄50～69岁，平均（56.03±4.14）岁；合并NAFLD的2型糖尿病患者29例（C组），男14例，女15例，年龄50～69岁，平均（55.90±3.96）岁。同时笔者所在医院体检正常人群27例为对照组（A组），男14例，女13例，年龄47～62岁，平均（54.44±4.66）岁，年龄、性别与病例组匹配。所有研究对象无饮酒史或饮酒折合乙醇量每周<140 g（女性<70 g），除外病毒性肝炎、药物性肝炎、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。T2DM未合并NAFLD组、合并NAFLD组及对照组年龄、性别比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 人体基本参数测定：包括身高、体重、腰围和臀围。体重指数（BMI）=体重（kg）/身高2（m2）。腰臀比（WHR）=腰围（cm）/臀围（cm）。生化检查：清晨空腹取血，肝功能、血脂采用日立-7600型生化仪测定，己糖激酶法测定空腹静脉血糖（FPG）。放免法测定空腹胰岛素（FINS）。稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5。脂联素测定：酶联免疫吸附法（ELISA）测定。高分子量脂联素（试剂盒购于美国R&D公司），严格按照按试剂盒说明书操作。

1.3 统计学处理 所有数据采用SPSS 18.0统计软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，多组数据比较采用单因素方差分析，对双变量相关分析采用Pearson相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 与对照组相比，T2DM合并NAFLD组BMI、WHR、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FPG、FINS、HOMA-IR 水平比较差异有统计学意义（P<0.05或0.01），与T2DM组相比，T2DM 合 并 NAFLD 组 BMI、WHR、ALT、AST、TC、FINS、HOMA-IR水平比较差异有统计学意义（P<0.05或0.01），T2DM组与对照组相比WHR、TG、FPG、HOMA-IR水平比较差异有统计学意义（P<0.05或0.01），见表1。

2.2 ELISA结果 ELISA结果表明T2DM合并NAFLD组与对照组HMW APN水平降低（P<0.01），T2DM合并NAFLD组与T2DM组相比HMW APN水平降低（P<0.01），T2DM组与对照组相比HMW APN（P<0.01）水平降低。

2.3 HMW APN与其他因素相关分析 HMW APN与HDL-C呈显著正相关（P<0.01），与WHR、TG、FPG、HOMA-IR呈显著负相关（P<0.01），与LDL-C呈负相关（P<0.05）。

3 讨论

2型糖尿病及非酒精性脂肪性肝病作为代谢综合征的组分，其共同的发病机制为胰岛素抵抗，本研究发现，HOMA-IR在2型糖尿病组、2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病组显著高于对照组（P<0.01），且2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病组高于2型糖尿病组（P<0.05），这与以往研究的结论一致[3]，表明胰岛素抵抗参与了非酒精性脂肪性肝病的发病过程。本研究中三组间一般资料比较结果提示，无论2型糖尿病患者是否合并非酒精性脂肪性肝病病，其体重、WHR、TG、FPG、HOMA-IR较对照组均升高（P<0.05），但非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者体重、BMI、腰围、臀围、WHR、ALT、AST、TG、TC、FPG、HOMA-IR升高更明显（P<0.01），提示非酒精性脂肪性肝病患者呈现出明显的临床特征：中心性肥胖、血脂紊乱（主要为TG、TC升高）、肝酶升高（以ALT、AST增高为主），胰岛素抵抗严重。

表1 PN、HMW APN、H/T水平比较（±s）

表1 PN、HMW APN、H/T水平比较（±s）

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续表

脂联素是一种由脂肪组织特异性分泌的细胞因子，被广泛认为是一种胰岛素抵抗的标志物，尤其是作为肝脏胰岛素敏感性及脂质含量的标志物。其在血浆中含量约为0.01%（5～10 μg/ml）。血清中脂联素的存在方式包括主要有三种：三聚体（低分子量脂联素，LMW）、六聚体（中分子量脂联素，HMW）、18个或更多脂联素单体聚合物（高分子量脂联素，HMW）[4-5]。研究发现HMW具有激活AMPK[6]、抑制心血管内皮细胞凋亡[7]和抑制细胞效应[8]。因此，HMW脂联素被认为是脂联素的主要活性类型[9]。有研究显示，HMW脂联素与血糖的相关性比脂联素强[10]。Bianchi G等的研究发现非酒精性脂肪性肝病患者脂联素水平降低，其中HMW脂联素和LMW脂联素降低而MMW脂联素水平相对增高[11]。本研究中，与对照组及2型糖尿病组比较，高分子量脂联素水平在2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病组患者血清中显著降低，比较差异有统计学意义（P<0.01）。这说明高分子量脂联素在2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病病变的发生过程中发挥着重要的作用。研究已证实脂联素在肥胖及胰岛素抵抗明显个体中减少，与体脂含量、中心性肥胖、胰岛素抵抗呈负相关[12]。在本研究中，HMW脂联素均与WHR、HOMA-IR独立相关，与既往研究结果一致。大量体外研究发现，其改善胰岛素抵抗的作用机制主要是通过激活AMP蛋白激酶途径、PPAR-γ通路，并通过磷脂酰肌醇-3激酶、蛋白激酶B途径，增加葡萄糖的利用和脂肪酸的氧化；同时脂联素能抑制脂肪组织分泌肿瘤坏死因子-α，改善胰岛素抵抗。

由于本研究非酒精性脂肪性肝病以B超诊断，未进行肝活检，故可能有一定的漏检率；同时，也基于本研究为横断面研究，对于非酒精性脂肪性肝病患者病变进展及与脂联素关系尚有待于进行研究证实。总之，2型糖尿病患者血清脂联素、高分子量脂联素水平较非糖尿病人群降低，胰岛素抵抗严重，2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清脂联素水平更低，胰岛素抵抗更重。患者血清脂联素水平的降低与肥胖、胰岛素敏感性下降有关，其中血清脂联素水平受中心性肥胖、胰岛素抵抗影响最为显著。2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、脂联素通过胰岛素抵抗紧密联系，并互相影响。纠正低脂联素血症可能对改善胰岛素抵抗，对延缓2型糖尿病引起的非酒精性脂肪性肝病的进展有积极作用。

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