亚砷酸联合维甲酸、化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效观察

张 燕 曾小菁 何 玲 黄 懿 李梦醒 王季石

急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓系白血病的一个亚型，既往病死率高，预后差。近年来由于全反式维甲酸(ATRA)及三氧化二砷(亚砷酸，ATO)的临床应用，使得APL患者的疗效显著提高[1]。现将我院资料比较完整的APL患者治疗情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2006年2月—2011年1月在我院血液内科住院的APL患者69例，符合文献[2]诊断标准。其中男38例，女31例，发病时中位年龄38（19，61）岁。随机分为治疗组和对照组。治疗组（亚砷酸、维甲酸联合化疗组）37例，男21例,女16例，中位年龄41（28，49）岁。对照组（维甲酸联合化疗组）32 例，男 17 例，女 15 例，中位年龄 39（21，47）岁。2 组间性别（χ2=0.091）、年龄（Z=1.320）比较差异无统计学意义（均P>0.05）。

1.2 实验室检查 患者治疗前均进行血常规、骨髓细胞形态学、染色体、流式及融合基因检查。治疗期间监测血常规、凝血功能、血生化、心电图等，治疗后血象恢复正常后复查骨髓，缓解后行脑脊液检查，定期行骨髓检查、融合基因监测微小残留病。

1.3 治疗方法 （1）诱导缓解治疗。对照组应用维甲酸联合化疗[维甲酸30～60 mg/d,分2～3次口服；初始白细胞低者升至正常或凝血异常改善后化疗，化疗方案：单用蒽环类药如柔红霉素40～60 mg或米托蒽醌10 mg共3 d或每日小剂量高三尖杉酯碱1～2 mg持续静滴或阿糖胞苷 （Ara-C）50～100 mg静脉滴注或羟基脲1～3 g口服]，直至达到完全缓解（CR）。治疗组在对照组治疗方案基础上联合应用亚砷酸（亚砷酸10 mg稀释于5%葡萄糖注射液或者生理盐水500 mL中静脉滴注3～4 h，每日1次，28 d），2组在治疗过程中如白细胞增高超过10×109/L，减少维甲酸、亚砷酸用量。达骨髓抑制时停药，并予细胞因子等支持治疗。（2）缓解后治疗。治疗组给予化疗（DA方案、MA方案）和亚砷酸、维甲酸交替循环巩固，并用中、大剂量Ara-C巩固1次，期间监测PML-RARa融合基因，若持续阴性时间超过9个月，则改为口服维甲酸、甲氨蝶呤和巯基嘌呤（维甲酸45 mg/m2,每3个月口服15 d；甲氨蝶呤15 mg/m2，每周口服1次；6-巯基嘌呤 50 mg/m2，每日口服1次），维持2年。（3）中枢神经系统白血病防治。缓解后予甲氨蝶呤10 mg、阿糖胞苷30～50 mg和地塞米松5 mg三联鞘注，至少2次。（4）对症支持治疗。成分输血，抗感染，有弥漫性血管内凝血（DIC）根据病情用低分子肝素治疗。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0软件，组间中位数值比较采用秩和检验，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 治疗组CR率高于对照组,达CR中位时间短于对照组，差异有统计学意义，见表1。

2.2 不良反应 2组常见不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）,见表2。

Table 1 Comparison of the efficacy between two groups表1 2组的疗效比较

Table 2 Comparison of the side effects between two groups表2 2组不良反应发生率比较 例（%）

3 讨论

ATRA及亚砷酸治疗APL的预后相对较好。ATRA治疗可能是通过与嵌合受体结合，去除对细胞分化的阻滞,使APL细胞被诱导分化为成熟细胞。亚砷酸为我国传统医学上的一味中药，亦是一味毒药，对早幼粒白血病细胞具有细胞凋亡和诱导分化作用，对APL有良好疗效[3-5]。

本研究结果显示，诱导缓解治疗方案中加用亚砷酸治疗，患者达完全缓解率高，达完全缓解时间明显缩短。说明亚砷酸与ATRA、化疗联用有明显的协同作用。Sanz等[6]提倡化疗使用蒽环类药物，而阿糖胞苷对APL的作用仍存在争议。笔者在诱导治疗中对于年龄偏大、一般情况较差的患者使用羟基脲口服或阿糖胞苷或小剂量高三尖杉酯碱静脉滴注来代替蒽环类化疗药物，发现并不影响疗效，且骨髓抑制较使用蒽环类化疗药物轻，从而降低了患者感染、出血的风险。本研究治疗组中有1例治疗后未缓解，推测该患者可能为天然耐药，对亚砷酸、维甲酸及化疗均不敏感。在不良反应观察中，本研究2组胃肠道反应均少见，这可能归功于同时合用的5-羟色胺3受体拮抗剂的强力镇吐作用。高白细胞在2组均有，由于化疗药物的较早使用，其持续时间不长，很快得以控制，没有高白细胞综合征的发生。心脏毒性主要表现为心慌、心率增快、心电图S-T改变。肝功能损害主要表现为转氨酶升高，经加强保肝治疗好转，未影响治疗，治疗相关不良反应在2组差异无统计学意义。

对于APL缓解后的治疗目前并没有很统一的标准。现提倡缓解后至少需包含2个疗程的化疗，常采用亚砷酸、维甲酸、化疗交替的巩固治疗方案，本文采用此循环方案3个循环，如PML-RARa融合基因持续阴性超过9个月则转为维持治疗，在诱导治疗及缓解后治疗加用亚砷酸治疗方案疗效更好。由于维甲酸和亚砷酸均不能透过血脑屏障，患者仍需腰穿鞘注化疗药物预防中枢神经系统白血病。本组患者均进行鞘注，并使用了中大剂量阿糖胞苷巩固治疗，没有出现中枢神经系统白血病。APL治疗达完全缓解后PML-RARa融合基因的监测必须定期进行，以期提前发现分子学复发并给予积极治疗，从而避免血液学复发[7-8]。

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[6]Sanz MA,Grimwade D,Tallman MS,etal.Management of acute promyelocytic leukemia:Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net[J].Blood,2009,113(9):1875-1891.

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