Ⅲ期上皮性卵巢癌复发的相关因素分析

周立香 张 虹

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一。由于卵巢位于盆腔深部，早期病变不易发现，70%的卵巢上皮性癌患者就诊时已属晚期，5年生存率为30%～40%，病死率居妇科恶性肿瘤首位，治疗后70%的患者将会复发，难以治愈。本研究旨在探讨影响Ⅲ期上皮性卵巢癌复发的相关因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2005年1月—2010年1月天津市中心妇产科医院收治的Ⅲ期上皮性卵巢癌患者85例，年龄36～74 岁，平均（50.7±6.2）岁。纳入条件：（1）Ⅲ期上皮性卵巢癌患者。（2）初次手术为肿瘤细胞减灭术，包括全子宫、双附件、大网膜、盆腹腔肿瘤病灶切除及盆腔或（和）腹主动脉旁淋巴结切除术。（3）术后全程化疗（至少 8个疗程）。（4）排除感染，糖尿病，高血压，肝、肾、甲状腺功能异常，自身免疫性疾病等急慢性疾病。按FIGO手术-病理分期：Ⅲa期6例，Ⅲb期13例，Ⅲc期66例。其中浆液性癌50例，黏液性癌13例，透明细胞癌 6例，腺癌 16例。高、中分化（G1、G2）22例，低分化（G3）57例，6例透明细胞癌未分级。全部实行了肿瘤细胞减灭术。行盆腔淋巴结切除术共30例，其中10例加腹主动脉旁淋巴结切除。术后10～14 d开始化疗，主要化疗方案为TP（紫素或多西紫杉醇、顺铂或卡铂），PC（环磷酰胺、顺铂或卡铂），PAC（顺铂或卡铂、依托泊苷、环磷酰胺）等。间隔21～28 d。

1.2 方法

1.2.1 分组 按是否复发分为复发组31例和未复发组54例。复发的评定标准：手术及化疗完全缓解6个月后出现以下情况：（1）癌抗原 125（CA125）≥35 U/L。（2）胸腹水。（3）体检发现肿块。（4）影像学检查发现肿块。（5）不明原因肠梗阻。只要存在上述中的两项即考虑肿瘤复发。

1.2.2 观察指标 患者年龄、部分凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）和活化部分凝血酶原时间（APTT），血小板计数（PLT）、血清纤维蛋白原（FIB）及术前血清 CA125、FIGO 手术-病理分期（Ⅲa、Ⅲb、c）、腹水量及腹水肿瘤细胞学性质、盆腔或（和）腹主动脉旁淋巴结是否切除、残留癌灶大小（残留肿瘤直径＜2 cm或≥2 cm）、组织学类型（浆液性、黏液性及其他）、组织学分级（G1、G2、G3）及术后 2 个月血清 CA125 是否降至35 U/L以下。

1.3 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件包分析，计量资料采用±s表示，组间比较采用t检验。计数资料采用例（%）表示，比较行χ2检验，对有统计意义的指标采用多因素Logistic回归分析影响复发的因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Ⅲ期卵巢上皮性癌复发相关因素的单因素分析 见表1。复发组在术前血浆PT、TT、腹水肿瘤细胞学阳性率、残留癌灶≥2 cm所占比例、淋巴结未切除及术后2个月血清CA125未降至正常所占比例方面与未复发组比较差异有统计学意义（P<0.05或 P<0.01）。而在年龄、血浆 FIB、PLT、APTT、术前血清CA125水平、FIGO分期、组织学类型、组织学分级及腹水量方面差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 Ⅲ期卵巢上皮性癌复发相关因素的Logistic回归分析 以复发为因变量，单因素分析对复发有统计学意义的因素为自变量，引入Logistic回归模型进行多因素分析。变量赋值：高水平（阳性、淋巴结未切除）为1，低水平（阴性、淋巴结切除）为0。结果显示残留癌灶≥2 cm、腹水肿瘤细胞阳性、未行淋巴结切除及术后2个月血清CA125水平未正常是复发的独立危险因素，见表2。

Table 2 Results of logistic regression of multivariate analysis of related factors for recurrence in patients with stageⅢof ovarian epithelial cancer表2 影响Ⅲ期卵巢上皮性癌复发的Logistic回归分析

Table 1 The univariate analysis of related factors for recurrence in patients with stageⅢovarian epithelial cancer表1 影响Ⅲ期卵巢上皮性癌复发的单因素分析

3 讨论

卵巢癌高复发率的可能因素包括：年龄≥50岁、组织类型（浆液性、透明细胞型）、组织学分级、首次手术残留癌灶≥2 cm、身体状况不佳、分期较晚等[1]。凝血功能异常，尤其是高凝状态促进肿瘤细胞扩散转移已成为大多数人的共识。PT是组织因子（tissue factor，TF）与凝血因子Ⅶ的活化形式（FⅦa）结合形成TF/FⅦa复合物，启动外源性凝血途径测得的时间。TF是凝血因子中唯一在细胞表面表达的跨膜蛋白，肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞表面常有TF异常表达增强。近些年发现TF介导多种信号传导，影响肿瘤侵袭与转移、血管新生[2]，卵巢癌细胞能分泌FⅦ和TF[3]。方峻等[4]证实TF/FⅦa复合物有增强人卵巢癌细胞的侵袭能力，转染TF基因的人卵巢癌细胞株A2780能显著增强癌细胞在裸鼠体内转移。肿瘤细胞分泌的TF分泌入血形成TF/FⅦa复合物导致凝血时间（PT和TT）缩短，利于形成癌栓，发生远处的转移，从而引起复发。然而本研究发现凝血功能与卵巢癌复发无相关性，须扩大样本进一步研究。

腹水是癌细胞在腹腔及盆腔内扩散的标志，两组患者腹水量比较无明显差异，而复发组中腹水肿瘤细胞阳性率明显高于未复发组，提示腹水中癌细胞的存在与复发可能存在关系。Tang等[5]认为卵巢癌是最致命的妇科癌症，主要是因为腹膜的广泛播散和恶性腹水，且其癌细胞能逃避悬浮液诱导的凋亡（suspension-induced apoptosis，anoikis），并产生对化疗药物的抵抗。

本研究表明淋巴结是否切除与复发有关。Balbi等[6]研究显示Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结转移高发，双侧盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除可以减少转移和复发。Hacker等[7]研究结果显示系统的淋巴结切除术与未行系统淋巴结切除相比只是延长了患者疾病无进展时间，总体生存时间无明显差异。本研究发现残留癌灶≥2 cm患者的复发率明显高于<2 cm者，与既往报道一致[1]。因此手术时应尽量将残留肿瘤减小到最低程度。血清CA125含量的降低与肿瘤细胞数量减少基本一致。本研究表明卵巢癌的复发与术后2个月血清CA125未降至正常有关。Gardner等[8]也认为术后血清CA125经化疗后下降较快预示着较好的总生存率。

组织学类型对卵巢癌复发的影响报道尚不一致。有学者认为，透明细胞癌和浆液性囊腺癌预后差[1]。也有报道称黏液性囊腺癌预后较浆液性囊腺癌差[9]。组织学分级越高恶性程度越高，侵袭性越强，预后越差。本研究卵巢癌各组织学类型间复发率无明显差别，提示组织学类型与复发无关，但P值接近0.05，需扩大样本进一步证实。

综上所述，对于晚期卵巢癌患者，应该力求做到最大限度的肿瘤细胞减灭术和盆腔及腹主动脉旁淋巴结的切除，可以考虑予腹腔化疗，对术后2个月CA125值未降至正常的患者及时换药以防复发；对PT和TT值较低的患者应注意密切随访，必要时使用抗凝治疗，尽量减少复发的机会。

[1]沈铿,郎景和,孔北华,等.卵巢恶性肿瘤[M].见：曹泽毅.妇科常见肿瘤诊治指南.第3版.北京：人民卫生出版社,2010:86.

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[5]Tang MK,Zhou HY,Yam JW,etal.c-Met overexpression contributes to the acquired apoptotic resistance of non-adherent ovarian cancer cells through a cross talk mediated by phosphatidylinositol 3-kinase and extracellular signal-regulated kinase 1/2[J].Neoplasia,2010,12（2）:128-138.

[6]Balbi G,Manganaro MA,Monteverde A,etal.Ovarian cancer:lymph node metastasis[J].Eur J Gynaecol Oncol,2009,30 （3）:289-291.

[7]Hacker NF,Valmadre S,Robertson G.Management of retroperitoneal lymph nodes in advanced ovarian cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2008,18（1）:7-10.

[8]Gardner GJ,Baser RE,Brady MF,etal.CA125 regression in ovarian cancer patients treated with intravenous versus intraperitoneal platinum-based chemotherapy:a gynecologic oncology group study[J].Gynecol Oncol,2012,124(2):216-220.

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