益气解毒方治疗复发性单纯疱疹性角膜炎的临床观察

俞 莹 缪晚虹 赵 峰 潘雅婕 石晶琳

单纯疱疹性角膜炎（herpessimplexkeratitis，HSK）是目前常见的致盲性眼病，由单纯性疱疹病毒-1（herpes simplex virus，HSV-1）感染眼部引起。由于病毒长期潜伏在角膜组织以及三叉神经节，本病容易反复发作，严重影响患者的视力及生活质量。为了探寻防治复发性HSK的有效方法，我们在前期工作的基础上，对中药益气解毒方辅助治疗复发性单纯疱疹性角膜炎的临床疗效进行了观察，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

病例来源为2010年1月至2012年6月在上海中医药大学附属曙光医院眼科确诊为“复发性单纯疱疹性角膜炎”的患者63例63只眼。入选者签署由本院伦理委员会批准的患者知情同意书。

1.2 诊断及分型标准

1.2.1 诊断标准：复发性单疱病毒角膜炎：符合单疱病毒性角膜炎的诊断标准〔1-2〕，2次以上发病，并排除细菌性角膜炎、真菌性角膜炎等其他感染性角膜炎，即诊断为HSK复发。

1.2.2 分型标准：参照Holland和Schwartz的研究提出的4项分类：感染性上皮型角膜炎（树枝状、地图状、边缘性）、角膜基质型炎（坏死性角膜基质炎、免疫性角膜基质炎）、角膜内皮炎、神经营养性角膜病变（持续性上皮缺损、神经营养性溃疡）。

1.3 入选及排除标准

1.3.1 入选标准：（1）自愿作为受试对象，签署知情同意书。（2）年龄≥18周岁，≤70周岁的患者，性别不限。（3）临床确诊为复发性单疱病毒性角膜炎，未用药的患者。（4）全身未应用或停用抗病毒药物至少1周。（5）受试期间眼部和全身禁用其他抗病毒药物。

1.3.2 排除标准：排除其他眼部疾病者，排除严重心、肺、肝、肾功能障碍者，排除在试验用药期间仍配戴角膜接触镜者，排除妊娠及哺乳期妇女，排除对试验药物中任何成分过敏者。出现严重不良事件或严重不良反应者或临床试验中过程中出现严重的其它并发疾病者及时终止研究。

1.4 试验设计与分组治疗

本研究采用随机、对照、双盲的研究方法。随机数字表（盲底）由专人保管，所有患者信封法抽取相应号码，至专人处拿药，待研究结束揭盲。对照组予以免煎中药安慰剂（由10%原药加90%麦芽糊精制成颗粒剂，江阴天江药业公司生产），每日口服1剂，联合更昔洛韦滴眼液（晶明，武汉天天明药业责任有限公司），每日4次，每次1滴，滴入结膜囊内。治疗组予以益气解毒免煎中药颗粒剂 （黄芪20 g、白术12g、防风 12g、金银花 12g、蒲公英 15g、大青叶 15g、紫草 10 g、蝉蜕 9 g、茯苓 10 g、生地黄 12 g、柴胡 9 g，江阴天江药业公司生产）每日1剂口服联合更昔洛韦滴眼液每日4次，每次1滴，滴入结膜囊内。所有患者内皮或基质水肿，如上皮无染色，加用氟米龙滴眼液（氟美童，日本参天制药），每日3次，每次1滴，滴入结膜囊内。并发虹膜睫状体炎，加用阿托品（上海通用药业股份有限公司）散瞳。所有患者在判定为痊愈后，改为中药隔日服1剂，观察周期为2个月。

1.5 临床观察

治疗前询问病史、病程及用药情况。

1.5.1 症状体征评分：于治疗前、治疗后3 d、1周、2周、4周、8周进行视力检查，裂隙灯检查眼前节情况，对症状体征进行评分。症状包括：眼部异物感、眼痛、畏光、流泪、视物模糊。体征包括：有无角膜浸润、溃疡、水肿、睫状充血、后弹力层皱褶、角膜后沉着物、房水闪辉等体征。根据轻重程度的不同分别记为0～4 分〔3-4〕。

1.5.2 OCT检测病灶区角膜厚度：于治疗前、治疗后 3 d、1周、2周、4周、8周进行，采用 Zeiss眼前后节OCT从病灶浸润区中央垂直于角膜切线方向测量，卡尺的一端位于图像的前表面，另一端位于图像的后表面。

1.5.3 随访停药后1年的复发率。

1.5.4 不良反应情况：所有患者询问用药后有无不适，在用药前及用药后检测血尿常规及肝肾功能以监测药物不良反应。

1.6 疗效评价

1.6.1 疗效评价标准：（1）治愈：复查时症状、体征均消失（症状、体征评分均为0分）；（2）显效：与用药前相比，复查时症状和体征记分之和至少减少40%；（3）有效：与用药前相比，复查时症状和体征记分之和减少不到40%；（4）无效：与用药前相比，复查时症状和体征记分之和不变或增加。有效率为治愈和显效病例数之和除以总病例数〔4〕。

1.6.2 复发评价标准：（1）显效：随访期间未再复发；（2）有效：再复发次数减少，复发时间较之前明显推迟；（3）无效：复发次数增多，复发时间基本相同或提前。

1.7 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件。2组间性别、HSK类型比较采用卡方检验。2组间的年龄比较采用两独立样本t检验。2组间的病程、发病次数、症状与体征评分、角膜厚度比较采用秩和检验。疗效评价及复发评价采用卡方检验。所有检验均设定P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选者一般情况

对照组：入选患者30例（30只眼），平均年龄（45.1±15.6）岁，男性 15 例，女性 15 例，右眼 18 例，左眼12例，上皮型13例，基质型15例，内皮型2例，总病程（7.2±3.0） 年，发病次数（2.9±1.42）次。 治疗组：入选患者 33例（33只眼），平均年龄（52.8±18.4）岁，男性16例，女性17例，右眼18例，左眼15例，上皮型13例，基质型18例，内皮型2例，总病程（8.14±4.65） 年，发病次数（3.76±3.31）次。 2 组比较，一般情况差异无统计学意义：年龄t=-1.773，P=0.081＞0.05；性别 x2=0.016，P=0.143＞0.05；眼别 x2=0.143，P=0.705＞0.05；分型 x2=0.13，P=0.937＞0.05；病程 Z=-1.03，P=0.303＞0.05；发病次数 Z=1.353，P=0.176＞0.05。

2.2 眼部症状、体征评分比较

治疗后2组患者的症状、体征评分均较治疗前降低，治疗组的评分低于同期对照组，其症状评分在治疗2周、4周、8周，体征评分在治疗2周，症状体征总分在治疗2、4周时，与对照组比较有统计学意义的差异（P＜0.05）（表1～表3）。

表1 2组复发性单纯疱疹性角膜炎患者治疗前后各时间点症状评分比较（±s）

表1 2组复发性单纯疱疹性角膜炎患者治疗前后各时间点症状评分比较（±s）

注：组间比较采用秩和检验

组别 病例数 治疗前 治疗3 d 治疗1周 治疗2周 治疗4周 治疗8周对照组 30 8.70±4.94 6.30±4.08 5.23±3.53 4.17±3.24 3.07±3.18 2.18±2.39治疗组 33 7.88±6.41 6.06±3.98 4.21±3.65 2.48±2.88 1.27±1.72 0.88±1.75 Z值 -0.414 -0.319 -1.253 -2.145 -2.145 -2.542 P值 0.679 0.75 0.21 0.032 0.032 0.011

表2 2组复发性单纯疱疹性角膜炎患者治疗前后各时间点体征评分比较（±s）

表2 2组复发性单纯疱疹性角膜炎患者治疗前后各时间点体征评分比较（±s）

注：组间比较采用秩和检验

组别 病例数 治疗前 治疗3 d 治疗1周 治疗2周 治疗4周 治疗8周对照组 30 6.57±4.26 5.70±4.22 5.03±3.76 3.40±2.77 1.08±1.90 1.37±1.75治疗组 33 5.97±3.58 4.79±3.40 3.45±3.08 1.94±2.34* 1.03±1.51 0.67±1.34 Z值 -0.367 -0.658 -1.711 -2.30 -1.754 -1.82 P值 0.714 0.511 0.087 0.021 0.079 0.069

表3 2组复发性单纯疱疹性角膜炎患者治疗前后各时间点症状、体征总评分比较（±s）

表3 2组复发性单纯疱疹性角膜炎患者治疗前后各时间点症状、体征总评分比较（±s）

注：组间比较采用秩和检验

组别 病例数 治疗前 治疗3 d 治疗1周 治疗2周 治疗4周 治疗8周对照组 30 14.6±7.99 12.0±7.72 10.27±6.81 7.57±5.59 4.87±4.71 3.40±3.92治疗组 33 13.85±7.00 10.85±6.87 7.7±6.37 4.42±4.66 2.33±3.04 1.6±2.89 Z值 -0.172 -0.517 -1.51 -2.22 -2.02 -1.947 P值 0.863 0.605 0.131 0.026 0.043 0.052

2.3 2组有效率和治愈率比较

对照组在治疗3 d、1周、2周、4周、8周时的有效率分别为 23.33%、26.67%、76.67%、90.00%、93.33%，治疗组分别为 15.15%、42.42%、90.90%、100.00%、100.00%。对照组在治疗1周、2周、4周、8周时的治愈率分别为 6.67%、16.67%、36.67%、46.67%，治疗组分别为15.15%、21.21%、48.48%、60.61%。治疗组在治疗1周、2周、4周、8周时的有效率和治愈率均高于对照组，但二者差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。2组不同类型患者各时间点的治愈病例数见表5，由于病例数较少，组间比较无统计学意义，合并2组数据后，上皮型的总的治愈率高于基质及内皮型（P＜0.05）。

2.4 病灶区角膜厚度比较

2组各时间点的病灶区角膜厚度数值接近（P＞0.05），治疗后不同时间的角膜厚度值亦较治疗前无明显变化（P＞0.05）（表6）。

2.5 复发情况及比较

至停药后1年时，对照组12例、治疗组14例共有26例痊愈患者完成了复发情况随访。按照复发评价标准，对照组中显效10例，有效1例，无效1例；治疗组显效11例，有效2例，无效1例。经卡方检验，2组差异无统计学意义（x2=0.228，P=0.892）

表4 2组复发性单纯疱疹性角膜炎患者治疗后各时间点疗效比较（单位：例）

表5 不同类型复发性单纯疱疹性角膜炎患者的治愈病例情况（单位：例）

表6 2组复发性单纯疱疹性角膜炎患者各时间点病灶区角膜厚度比较（±s，mm）

表6 2组复发性单纯疱疹性角膜炎患者各时间点病灶区角膜厚度比较（±s，mm）

注：各组治疗后不同时间点角膜厚度与治疗前比较，P＞0.05。组间及组内比较采用秩和检验

组别 病例数 治疗前 治疗3 d 治疗1周 治疗2周 治疗4周 治疗8周对照组 30 0.674±0.163 0.635±0.125 0.601±0.103 0.565±0.079 0.556±0.072 0.546±0.059治疗组 33 0.662±0.148 0.616±0.112 0.589±0.081 0.563±0.067 0.545±0.053 0.539±0.054 Z值 -0.186 -0.468 -0.083 -0.014 -0.468 -0.64 P值 0.853 0.64 0.934 0.989 0.64 0.522

2.6 药物不良反应

所有患者用药后无眼部或全身不适。检查血尿常规、肝肾功能，皆未发现明显药物毒副反应，如白细胞、血小板降低，肝肾功能异常等。

3 讨论

单纯疱疹性角膜炎是目前国内外主要的致盲性眼病之一，为感染单纯性疱疹病毒-1（HSV-1）引起。高复发率为此病的特点。研究表明，病毒在三叉神经节和角膜组织的长期潜伏，一定条件下导致病毒的复制和活化，使疾病反复〔5-6〕。眼部首次感染HSV-1通常表现为睑炎、结膜炎或者角膜上皮性角膜炎。相对地，复发性感染通常表现为溃疡性角膜炎甚至基质性角膜炎。

对于部分复发性HSK患者，尤其是基质型患者，单纯采用眼局部抗病毒药物治疗作用有限，眼药无法清除潜伏的病毒，且长期局部用药造成的眼表毒性可能增加疾病的治疗难度，因此复发难以避免。有研究指出，长期口服小剂量阿昔洛韦可减低HSK的复发率〔7〕，但长期服用抗病毒药物可能造成严重的肝肾损害，临床无法广泛应用。

单纯疱疹性角膜炎属于中医“聚星障”范畴，该病名首见于《证治准绳》。中医学认为本病反复发作则“久病必虚”，体虚则邪毒留恋，同时正气不固，易感外邪。表现为抵抗力下降，疾病反复发作。因而对于复发性单疱病毒性角膜炎的治疗，有学者采用扶正祛邪的方法而获得良好的临床疗效〔8-9〕。我们采用玉屏风散联合清热解毒药物的益气解毒方配合局部滴眼液治疗，旨在扶正固表，祛邪明目。前期临床观察中发现可改善患者临床症状及体征，且有抗复发作用。方中黄芪、白术、防风健脾益气固表；金银花，蒲公英，大青叶、紫草清热解毒凉血；热邪久蕴，易伤阴液，故方中予生地黄清热养阴生津，以防热截阴液；茯苓利水渗湿不伤阴，有助于消退角膜水肿；蝉蜕明目退翳；黑睛属肝，柴胡入肝胆经，为引经药，升举阳气，引诸药上达精明之窠，并且凡患目疾，多可致郁，即“目疾多郁论”，而柴胡舒肝解郁正其所常也。全方共奏清热解毒，扶正祛邪之效。从药理作用来看，金银花、蒲公英等清热解毒药物可抑制HSV的繁殖〔10〕，同时紫草可增强T淋巴细胞、巨噬细胞的活性，提高机体免疫力，从而达到抗病毒作用〔11〕。玉屏风散能通过提高细胞活力，增强机体细胞免疫功能〔12〕。本次研究结果中，治疗组的症状体征评分低于同期对照组，其症状评分在治疗2周、4周、8周，体征评分在治疗2周，症状体征总分在治疗2、4周时，与对照组比较有统计学意义的差异（P＜0.05），证实益气解毒方配合局部滴眼液治疗确实可有效改善患者的症状，并在一定程度上改善体征，但药物起效较慢，治疗2周时效果明显。整体疗效方面，治疗组1～8周各时间点的有效率、治愈率数值均高于对照组，但比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示益气解毒方联合眼药治疗可能对疾病的病程无明显影响，同时也不能排除样本量较小未能显示2组差异的可能。

目前认为，单纯疱疹性角膜炎是由于HSV-1感染引起的免疫反应，角膜基质的细胞免疫反应引发的炎症反应致使角膜新生血管形成、水肿、组织损害、角膜混浊，并最终致盲。有学者指出，即使在轻度的角膜炎症时，浸润区的角膜仍会增厚，且这种改变都可以通过眼前段OCT很好的测量出来〔13〕，因而本试验将病灶区角膜厚度作为眼部免疫炎症反应评价及药物疗效评价的内容之一。从表6中可看出，2组角膜厚度随着病程逐渐减小，但2组在各观察时间点并无统计学差异（P＞0.05），且与治疗前组内比较亦无统计学差异的变化（P＞0.05）。

复发始终是病毒性角膜炎治疗中的首要难题，因而本研究在患者痊愈后隔日服药至2个月停药，随访1年的复发率，旨在评价口服中药对于抗复发的疗效。遗憾的是仅26例患者完成了1年的随访，且2组间复发情况差异不明显（P＞0.05）。我们在之前的临床观察中发现益气解毒方有抗复发作用，对照此次实验结果，考虑与复发随访样本量小，随访时间较短有关，笔者认为尚不能作为循证医学的客观证据，仍需扩大样本量做进一步的随访观察。有文献报道本病患者2年内有1次以上的复发，平均复发时间为1.5年，因而笔者认为随访时间以2年为宜〔14〕。

综上所述，本次随机双盲对照研究表明局部抗病毒滴眼液治疗联合口服益气解毒方可在一定程度上缓解患者的症状，改善体征，并且口服中药并未发现肝肾损害等不良反应，是安全的辅助治疗手段。但联合应用益气解毒方对疾病的病程和角膜水肿的影响不明显，其抗复发疗效有待进一步随访观察。

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