益气养阴活血化瘀法干预DR高风险患者的临床研究

马菊梅 张国亮 杨迎新 桑子瑾 康 玮 简 立 张 楠 吴 烈

2北京中医药大学在读硕士

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病（DM）患者常见的并发症，是一种严重的致盲性眼病。近年来随着DM发病率的上升和DM患者寿命的延长，DR的发病率和致盲率也在逐年增加，严重影响患者的生存质量。目前DR的发病机制尚不完全清楚，尚无特效疗法，由于DR预后不良，早期症状隐匿，因此研究DR发生的高风险因素，早期干预，对降低其发病率和致盲率有着极其重要的意义。本病属中医的“消渴目病”范畴，近年来中医药治疗本病的报道增多，并获得较好疗效。但对本病的高风险因素预防研究尚不多见，本课题从2009年开始，以益气养阴、活血化瘀法对DR高风险患者进行早期干预，取得良好的效果，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 病例来源

选取2009年1月至2012年12月在中国中医科学院广安门医院就诊并完整记录的眼科门诊和住院的糖尿病高风险患者。共纳入100例（200眼），按1∶1比例随机分为治疗组和对照组。最终有12例失访及1例因视网膜脱离激光治疗，实际进入统计87例（174眼）；其中治疗组42例（84眼），男性14例，女性 28例，平均年龄（60.34±0.55）岁；糖尿病病史平均（11.02±0.43）年。 对照组 45 例（90 眼），其中男性 18 例，女性 27 例；平均年龄（60.88±0.53）岁；糖尿病病史平均（11.88±0.48）年。两组基线资料经统计学分析，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 糖尿病诊断标准采用世界卫生组织（WHO）1999 年标准〔1〕。

1.2.2 DR高风险患者入组标准：①糖尿病病程≥5年；②年龄在50岁以上；③伴有高血压或高血脂患者。

1.2.3 中医证型符合气阴两虚、血瘀络阻，症见视物昏花、眼干涩、面色晦暗、倦怠乏力、气短懒言、五心烦热、口干咽燥、大便干结等；舌暗淡，苔少，脉细涩。

1.3 病例纳入和排除标准

1.3.1 病例纳入标准：（1）符合2型糖尿病及气阴两虚、血瘀络阻证型诊断标准；（2）眼底检查无糖尿病视网膜病变（经散瞳直接检眼镜检查，必要时荧光素血管造影检查）；（3）空腹血糖≤9 mmol/L，糖化血红蛋白≤7%；（4）年龄在 50～70 岁；（5）签署知情同意书。

1.3.2 病例排除标准：（1）2型糖尿病病程＜5年者；（2）年龄＜50 岁或＞70 岁者；（3）不符合中医证型诊断标准者；（4）观察期间因其他疾病接受过视网膜激光光凝治疗、或发现患有其他视网膜疾病及合并青光眼、静脉阻塞、屈光间质混浊较重影响眼底检查者。

1.4 观察方法

（1）眼科检查：眼科常规检查、散瞳裂隙灯+间接检眼镜检查，必要时行荧光素眼底血管造影+彩色眼底照相检查。每1～3个月复查1次。（2）血糖水平判断：每月查1次空腹血糖，每3个月查1次糖化血红蛋白；血糖稳定：观察期间多次以上空腹血糖≤7.0 mmol/L或糖化血红蛋白≤7%；血糖不稳定判定标准：观察期间3次以上空腹血糖＞7.0 mmol/L或1次以上糖化血红蛋白＞7%。

1.5 治疗方法

中药干预：①汤剂：生芪 20 g，玄参 15 g，赤芍20 g，三七3 g，桔梗20 g，川贝母5 g，日1剂 早晚各200 ml煎服；②中成药：复方血栓通胶囊，1.5 g，tid；③降糖通脉宁胶囊，1.5 g，tid（以上3种据患者意愿选其一，1个月为1个疗程,间断服药6个疗程以上，共观察治疗1年）。血糖控制综合疗法：饮食、运动、合理用降糖药、自我监测。治疗组：中药干预+综合疗法；对照组：综合疗法。

1.6 疗效指标

主要指标：即DR发生的终点指标。判断标准：按照最新DR国际分级标准执行〔2〕，在散瞳检眼镜检查或彩色眼底照相或FFA下发现符合DR病变标准者：如视网膜微血管瘤、出血、硬性渗出、软性渗出、黄斑水肿或视网膜新生血管等任何一项。

次要指标：（1）视力：采用国际标准视力表1分制进行记录。视力在0.1以下者，每0.02算一行。（2）中医证候评分标准：主要症状:视物昏花、眼干涩，每项按无、轻、中、重 4 个等级,分别为 0、2、4、6 分；次要症状:面色晦暗、倦怠乏力、气短懒言、五心烦热、口干咽燥、大便干结，每项按无、轻、中、重4个等级，分别为 0、1、2、3 分；舌象、脉象只作记录，不计分。显效：证候积分减少≥70%；有效：证候积分减少69%～31%；无效：证候积分减少≤30%。

证候积分减少=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。

1.7 统计学方法

统计分析将采用SPSS 15.0统计分析软件进行计算。计量资料采用t检验，计数资料用x2检验。P≤0.05认为所检验的差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者DR发生情况

治疗组84眼，出现非增殖性DR 16眼（19.0%）；对照组90眼，出现非增殖性DR 38眼（42.2%）。治疗组DR发生率低于对照组（表1），两组比较差异有统计学意义（x2=10.903，P＜0.01）。

表1 两组糖尿病患者DR发生情况（眼数/只，%）

2.2 两组患者血糖水平与DR发生的关系

对照组中血糖不稳定者，DR发生率明显高于其他组，差异有统计学意义（P=0.000），其他各组比较差异无统计学意义（表2）。

表2 两组糖尿病患者血糖水平与DR发生情况（眼数/只，%）

2.3 两组患者病程与DR发生的关系

对照组中病程＞10年的患者DR发病率最高，明显高于其他组（表3），差异有统计学意义（P=0.000），其他各组比较差异无统计学意义。

表3 两组糖尿病患者病程与DR发生情况（眼数/只，%）

2.4 两组患者年龄与DR发生的关系

对照组中年龄≥60岁的患者DR发生率最高（表4），明显高于其他组，差异有统计学意义（P=0.001），其他各组比较差异无统计学意义。

表4 两组糖尿病患者年龄与DR发生情况（眼数/只，%）

2.5 两组中医证候疗效比较

根据证候积分减少公式得出治疗组与对照组中医证候疗效并比较，各组所有症状的总积分均有所降低，组间比较差异有统计学意义（Z=-6.225，P=0.000），治疗组疗效优于对照组。

表5 两组糖尿病患者中医证候疗效比较（例）

2.6 两组观察前后视力情况比较

比较1年后治疗组和对照组的视力情况，差异无统计学意义（t=0.602，P=0.101）。

表6 两组糖尿病患者治疗前后视力比较（±s）

表6 两组糖尿病患者治疗前后视力比较（±s）

视力 治疗前 治疗后治疗组 4.8±0.25 4.9±0.16对照组 4.8±0.24 4.8±0.75

2.7 不良反应情况

两组试验过程中未发现任何不良反应，也未出现不良事件。

3 讨论

糖尿病视网膜病变（DR）是一种严重的致盲性眼病。DR早期眼底改变以微血管瘤、出血、渗出等为主，后期新生血管等增生性改变导致玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离，最终失明〔2〕。近年来DM发病率逐渐上升，据2006年WHO糖尿病防盲报告，DM病程20年以上者75%发生DR。国际糖尿病研究所流行病学调查显示：2型DM中并发DR者占25%，每年大约增加8%。在亚洲，印度DR患病率为17.6%，泰国为18.9%，中国香港为28.4%，北京成年DM患者中DR患病率为27.9%〔3〕。对DR的早期治疗已成为众多医家的研究热点。

DR发病机制复杂，国内外大量文献研究表明：高血糖、高糖化血红蛋白、长病程、高血压、高血脂、高年龄、尿蛋白含量高、种族等是发生DR的高危因素〔4，5〕。 本课题以 DR 高风险患者为研究对象，意在探讨早期中药干预、预防DR的临床效果以及DR的发生与各种危险因素的关系。结果表明以益气养阴、活血化瘀中药干预后DR发生率明显降低，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。在对DM患者相关性风险因素的分析中也显示出中药干预作用的重要意义。

糖尿病患者血糖控制不良，引起视网膜组织缺血缺氧是DR发生发展的主要机制〔6〕。血糖持续升高、特别是血糖高度波动是引起DR的最大风险。从我们观察的资料看，血糖控制不稳定者DR发生率（20%）较血糖控制稳定者（17.9%）高，血糖不稳定组，如果没有中医药干预，其DR的发生率（60.9%）也远远高于其它各组。因此临床上对于血糖控制的要求也越来越高，作为控制糖尿病的整体化疗法包括血糖监测、饮食护理、运动锻炼和药物干预等，不但是稳定血糖的手段，同样也是预防DR发生，更是控制DR病情进展的重要手段，应引起眼科医师的重视。从我们观察的资料同样可以看出，患者的DR年发病率在16%～38%，明显高于文献报道的总体年发病率的8%，同样说明了DR高风险患者病情进展成为DR的危险性，特别是没有进行中医药干预的患者。

DR的防治重在早期发现，对于DR高风险患者来说，科学的临床监测非常重要，美国医学会推荐的检查手段是散瞳后检眼镜下所见〔2〕，该方法方便易行，容易推广，不过对于部分早期病变的患者来说有时眼底检查未能发现微血管瘤，采用荧光素眼底血管造影则容易发现，有条件者应尽量应用该检查（图1，2）。从本组的资料看，患者早期出现DR者大部分表现为散在单个的微血管瘤，少数患者出现微小出血点，分布多在视网膜后极部近黄斑区、颞侧血管弓周围及视乳头鼻侧区。眼电生理及视野检测可以帮助我们发现在视网膜形态发生病变之前的一些功能性改变，但由于特异性方面较差，本研究没有采用。OCT检查在DR防治中的应用也越来越深入，其量化灰度值对早期黄斑区域神经纤维层的改变很有意义，但在本研究最初设计时，对该项新技术的应用指标尚不清楚，希望在今后的研究中能够应用。

图1 DR早期，眼底彩照示黄斑区散在微血管瘤

图2 DR早期，FFA显示黄斑区散在微血管瘤

DR属中医“视瞻昏渺”、“云雾移睛”和“暴盲”等范畴，在不同的发病阶段有不同的临床表现，从近年有关的中医文献报道中可以发现，大部分学者认为，随着DR的进展，其证型也发生一定规律的演变：即由阴虚燥热逐渐向气阴两虚、阴阳两虚或脾肾阳虚演变，虚和瘀始终贯穿于DR发生发展变化过程中，其中以气阴两虚夹瘀型者最常见〔7〕。治疗上多以益气养阴，活血化瘀为主。本课题采用益气养阴活血化瘀组方：生芪、玄参、赤芍、三七、桔梗、川贝母等药，以“标本兼治”为原则立法，在益气养阴的同时，祛瘀化痰兼治其标：生黄芪，善升阳举陷，补气升提；玄参清热凉血养阴，兼有散坚之功；赤芍入血分，性寒，清热凉血，且能通利血脉；三七善化瘀止血；桔梗性温，虽为化痰理气药，但亦可载药上行，使药达病所；川贝母清热化痰，兼有滋阴润肺之功，以上共奏益气养阴、活血化瘀之效。

DR的防治是一个漫长的过程，患者服药的依从性非常关键，为了增加患者的配合度及服用上的方便，我们同时选用具有益气养阴，活血化瘀功效的复方血栓通胶囊或降糖通脉宁胶囊间断代替中药制剂，以保证治疗顺利进行。当然这在药物干预的单因素方面存在一定欠缺，有待今后进一步优化。

许多基础研究也已证明益气养阴，活血化瘀中药可以明显改善患者的血液流变学异常，显著提高闪光视网膜电图（F-ERG）b波振幅，显著改善视网膜血循环〔8〕；提高大鼠眶静脉血清中超氧化物歧化酶（SOD）的活性及脂质过氧化物丙二醛（MDA）的含量，对糖尿病视网膜病变大鼠抗氧化损伤有效〔9，10〕；扩张血管，减少血管阻力，改善微循环，提高组织缺氧耐力，抑制纤维蛋白合成，抗凝血和组织增生，还能改善糖、脂代谢及血液高黏状态，改善视网膜血流状态。这些证据说明了中医药具有防治DR的理论和实验基础。

本实验结果初步表明益气养阴、活血化瘀中药干预治疗高风险DR患者可在一定程度上控制和延缓DR的发生，且安全方便。但由于样本量较小，观察时间较短，结果可能会有偏差，还需要今后进一步研究。

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