多发性骨髓瘤危险因素及早期诊断指标的研究

李 佳，周 越，王 轩，陈建新，包 芳，于 阳，吴学宾

（首都医科大学附属北京世纪坛医院 血液科，北京100038）

MM是起源于B细胞的单克隆浆细胞恶性增殖性疾病，约占全部肿瘤的1%，血液恶性肿瘤的10%。由于MM症状复杂多样，早期发现困难，大部分患者就诊时已处于临床Ⅲ期。本文回顾分析我院确诊的51例MM患者实验室资料，危险因素，以期探索MM早期诊断指标。

1 对象与方法

1.1 对象 MM组：1997－2010年经我院确诊的51例MM患者。男30例，女21例，男女之比为1.43∶1，年龄45－85岁，平均67.3岁。根据 DS（Durie－Salmon）分期标准，临床Ⅰ期7例（13.7%）、Ⅱ期10例（19.6%）、Ⅲ期34例（66.7%）。诊断及临床分期符合《血液病诊断及疗效标准》（第3版）［1］中相关标准。疾病对照组：同期住院的55例非肿瘤疾病患者，感染性疾病18例，肾功不全16例，骨质疏松10例，贫血5例，高球蛋白血症、心血管疾病、风湿免疫性疾病各2例。男30例，女25例，男女之比1.2∶1，年龄32－91岁，平均62.7岁。

1.2 方法 血常规用Sysmex 2100全自动血球分析仪测定，试剂为仪器配套试剂盒；血清白蛋白（Alb）、肌酐（Cr）、乳酸脱氢酶（LDH）、血钙测定采用日立7600生化分析仪，试剂盒购于利德曼科技有限公司；血清β2－MG、CRP、免疫球蛋白测定用西门子BNPro特定蛋白分析仪，试剂为仪器配套试剂盒。按试剂盒说明书操作。MM患者骨髓涂片经瑞－姬复合染液染色，油镜下分类计数200个有核细胞，计算浆细胞百分数。

1.3 统计学处理 采用SPSS16.0软件进行分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；应用二分类Logistic回归分析MM危险因素；多变量之间关系应用多因素直线回归Stepwise法进行相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MM组与疾病对照组患者实验室检测结果将MM组与疾病对照组患者血常规、血清Alb、Cr、LDH、血钙、血清β2－MG、CRP进行比较。MM 组患者Hb、PLT、Alb显著低于疾病对照组患者（P＜0.05），Cr、血清β2－MG与疾病对照组患者比较显著升高（P＜0.05），见表1。

表1 MM组与疾病对照组检测结果比较

2.2 MM组患者危险因素分析 将MM组与疾病对照组单因素分析中有统计学差异的指标进行二分类Logistic多因素回归，发现Hb、血清β2－MG是对MM具有统计学意义的影响因素，结果见表2。为评估贫血程度及β2－MG水平对MM患者影响，我们将Hb、血清β2－MG 2项指标进一步分层，分别进行单因素Logistic回归分析。结果显示随着贫血加重、血清β2－MG水平升高，MM风险逐步增加。各因素赋值情况见表3，结果见4。

表2 MM危险因素Logistic回归分析

表3 MM危险因素分层赋值情况

表4 MM危险因素分层Logistic回归分析

2.3 MM患者危险因素与MM诊断指标相关分析骨髓浆细胞百分数、血清单克隆免疫球蛋白测定值为MM 2项主要诊断指标。本组MM患者骨髓浆细胞百分数为（37.72±18.17）%，血清单克隆免疫球蛋白为（34.22±29.60）g／L。将 MM 患者Hb、血清β2－MG分别与这2项指标进行多因素相关分析。结果显示只有Hb与单克隆免疫球蛋白测定值呈显著负相关，回归方程Y＝68.397－0.370Hb，偏回归系数＝－0.300，P＝0.032。同样，仅血清β2－MG与骨髓浆细胞百分数显著正相关，回归方程Y＝29.092＋0.983β2－MG，偏回归系数＝0.342，P＝0.014。均具有统计学意义。

3 讨论

MM典型症状包括骨痛、乏力、贫血、肾功能不全、高钙血症、反复感染等，选取有上述临床表现的非肿瘤患者作为疾病对照。以往发现MM发病与种族、遗传变异、职业暴露、肥胖等诸多因素有关［2，3］，通过实验室常规检测指标筛选 MM 危险因素尚未见报告。回顾分析MM组与疾病对照组患者血常规、Alb、Cr、LDH、Ca＋＋、β2－MG、CRP等检测指标，与疾病对照组相比，MM组患者 Hb、PLT、Alb显著减低，而Cr、血清β2－MG水平显著升高（均P＜0.05）。特别是β2－MG水平，虽然在感染等其他情况下也可出现升高［4］，但本研究MM组患者其水平［（8.78±6.32）mg／L］明显高于疾病对照组患者［（3.39±2.68）mg／L）］（P＜0.001），证明 MM 时β2－MG水平升高与非肿瘤疾病有统计学差异。该5项指标的异常在MM患者具有显著意义，反映了MM患者体内肿瘤负荷的增加、浆细胞浸润骨髓的严重程度及肾功能受损情况。上述指标的变化可影响 MM 预后［5］。

将上述单因素分析中具有统计学差异的5项指标进行多因素Logistic回归分析，结果显示血清β2－MG是罹患MM的危险因素，为疾病对照组患者的1.234倍。为进一步分析β2－MG水平变化对 MM风险影响，我们将血清β2－MG分为4个水平进行单因素Logistic回归分析，结果显示：β2－MG水平在≥3.5mg／L、＞5.5mg／L、β2－MG＞10mg／L范围时，OR值分别为5.143、12.800、21.333。证明随着β2－MG水平的升高，罹患MM的风险分别相当β2－MG较低水平（＜3.5mg／L）的5.143、12.800、21.333倍。虽然临床研究普遍认为β2－MG水平与患者预后密切相关，但对于其研究都是基于10mg／L以下水平［6，7］。在 MM 国际分期标 准中，也只是将 β2－MG＞5.5mg／L患者全部归为III期，而并未对超过这一水平的MM患者进一步划分。在本研究MM组中，19例患者血清β2－MG水平显著升高＞10mg／L。这部分患者较其他患者 MM风险明显升高，而其治疗反应、预后情况如何，值得我们今后继续进一步分析研究。

贫血是MM常见的临床症状，本组初诊MM患者其发生率为76.8%。与其他文献报告相符［8］。导致MM贫血原因包括红细胞生成相对受抑、内源性促红细胞生成素缺乏、反复感染、红细胞寿命缩短等。将Hb分层进行单因素Logistic回归分析显示：轻度贫血Hb＜100g／L时，其罹患MM风险是正常患者的4.329倍；随着贫血加重Hb＜85g／L，风险则上升至正常患者的17.588倍。临床研究发现，贫血的程度与瘤细胞负荷直接相关［9］，影响患者疗效及预后［10］。本研究结果同样证明：Hb在正常情况下为MM保护因素。随着Hb减低，MM相对危险度逐步升高，罹患MM风险相应增加。

为探索有助于临床早期诊断的指标，我们进一步将MM患者Hb、血清β2－MG与骨髓浆细胞百分数及单克隆免疫球蛋白定量2项MM诊断指标进行多因素相关分析。结果显示Hb与患者单克隆免疫球蛋白测定值呈显著负相关（偏回归系数＝－0.300，P＜0.05），血清β2－MG与骨髓浆细胞百分数呈显著正相关（偏回归系数＝0.342，P＜0.05）。表明这2项指标可有效反映患者体内单克隆免疫球蛋白升高情况及肿瘤负荷。而其他临床研究也证实［11，5］：Hb、β2－MG水平与 MM 多项检测指标具有良好相关性。证明这2项指标对MM的早期诊断有重要提示作用，是疾病可靠的早期诊断指标。

综上所述，本研究结果提示贫血、血清β2－MG是罹患MM风险指标，并与MM诊断指标显著相关。监测Hb、血清β2－MG 2项指标变化，对MM临床早期发现，早期诊断具有重要意义。

致谢：感谢我院病案统计室黄俊主任、检验科张曼主任对本文提供的指导和帮助。

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