贝伐单抗相关性高血压的发生及处理

杨 琳 严芳 沈倩 刘红云

新生血管形成(angiogenesis)是恶性肿瘤生长、侵袭和转移的关键［1］。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管生成最重要的调节因子［2］。抑制血管生成能显著提高抗肿瘤治疗的疗效，目前抗血管生成靶向药物已广泛应用于多种实体肿瘤的治疗。贝伐单抗(bevacizumab)是第一个被美国批准的抗血管生成靶向药物，高血压是其常见不良反应之一［3］。控制不佳的高血压不仅导致心血管事件、肾脏疾患和中风，而且直接导致抗肿瘤治疗中断，临床获益受限，而且高血压已被报道可能作为预测贝伐单抗临床疗效的重要生物指标［4］，因而越来越被人们所重视。我们自2010年1月至2012年5月对53例恶性肿瘤患者应用贝伐单抗联合化疗，现就其治疗后高血压的发生、处理、转归情况及高血压与贝伐单抗临床疗效间的关系进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年2月至2012年5月，我院应用贝伐单抗联合化疗治疗53例恶性肿瘤患者，其中男性29例，女性24例，年龄19～78岁，平均年龄52.6岁，均经病理或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，其中结肠癌20例、直肠癌18例、非小细胞肺癌5例、乳腺癌4例、胶质母细胞瘤3例、宫颈癌2例、卵巢癌1例。应用贝伐单抗治疗中位周期数为6个周期(2～21个周期)。结直肠癌联合化疗方案包括:FOLFOX4(奥沙利铂+CF+5-Fu);XELOX(希罗达+奥沙利铂);希罗达;FOLFIRI(伊立替康+CF+5-Fu);伊立替康+雷替曲塞。非小细胞肺癌化疗方案包括紫杉醇+卡铂和培美曲塞。胶质母细胞瘤化疗方案包括伊立替康和替莫唑胺。宫颈癌化疗方案包括吉西他滨+卡铂和伊立替康。卵巢癌化疗方案包括紫杉醇+卡铂。

病例资料均详细记录患者既往病史、体格检查(包括基线血压值)、尿常规等。既往高血压患者，需在应用贝伐单抗治疗前控制血压。血压控制标准:收缩压(systolic blood pressure，SBP)＜ 140 mmHg，舒张压(diastolic blood pressure，DBP)＜90 mmHg。

1.2 治疗方法

贝伐单抗每次7.5 mg/kg，联合化疗，每3周为1个周期，直至病情进展或出现无法耐受的严重不良反应。每位患者均记录治疗前及治疗后(前6周每周至少1次，以后至少每3周1次)的血压值。高血压根据通用不良反应术语标准(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)V 3.0版进行分级。记录发生贝伐单抗相关性高血压患者的降压治疗方法及血压转归情况。

患者每6～8周行影像学检查，按照实体肿瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.0版进行疗效评价，分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable diease，SD)、疾病进展(progession of disease，PD)。疾病控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+SD。

1.3 统计学处理

应用SPSS13.0统计软件进行统计分析，采用单因素分析法(Univariate analysis)评估高血压对贝伐单抗临床疗效的预测作用。

2 结果

2.1 临床疗效

53例均可评价疗效，其中CR 2例(3.8%)，PR 15例(28.3%)，SD 24例(45.3%)，PD 12例(22.6%)，DCR为77.4%。发生高血压患者10例，其中CR 1例(10.0%)，PR 3例(30.0%)，SD 4例(40.0%)，PD 2例(20.0%)，DCR 为 80.0%。

2.2 高血压发生、分级及处理

发生贝伐单抗相关性高血压10例(18.9%)，高血压出现的中位时间为46天(8～162天)。依据CTCAE V 3.0 进行高血压分级，1 级4例(7.5%)，2 级3例(5.7%)，3级 3例(5.7%)，无 4 或 5 级高血压发生。1级患者调节生活方式后，2例血压恢复正常，2例仍未达控制标准，口服降压药硝苯地平缓释片(10 mg/天)后，血压控制稳定。2级患者中，1例口服血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)培哚普利(4 mg，qd)，2例口服钙离子拮抗剂(硝苯地平缓释片，10 mg，bid)，血压控制稳定。3级患者3例，既往均有高血压病史，治疗前口服硝苯地平缓释片(10 mg，bid)，血压控制稳定，发生贝伐单抗相关性高血压后，联合利尿剂(双氢克尿噻，25 mg，bid)+ACEI(培哚普利，4 mg，qd)治疗，血压得以控制。无1例患者因高血压导致贝伐单抗治疗减量或中断治疗。

2.3 高血压与疗效的关系

单因素分析显示，发生高血压患者与未发生高血压患者临床疗效比较，无统计学差异(χ2=1.393，P=0.707)(表1)。

表1 单因素分析表(例，%)

3 讨论

贝伐单抗是1种人源化的抗VEGF单克隆抗体，通过阻断VEGF与内皮受体结合，抑制肿瘤微血管生长。与其他抗血管生成靶向药物如索拉非尼［5］和苏尼替尼［6］一样，贝伐单抗可导致血压显著而持续的升高。Meta分析显示，贝伐单抗发生各级高血压的平均比例为25%(21%～30%)，低剂量贝伐单抗(≤7.5 mg/kg·次)发生高血压的比例2.7%～32%;高剂量贝伐单抗(10或15 mg/kg·次)发生高血压的比例为17.6%～36%［2］。本研究中贝伐单抗导致高血压发生率为18.9%，导致严重高血压(3～4级)发生率为5.7%，较国外文献报道的低，可能与国内多使用低剂量贝伐单抗(7.5 mg/kg·次)有关。

抗血管药物导致高血压的发病机制目前尚未完全明确，可能与其导致体循环血管阻力(systemic vascular resistance，SVR)增加有关［7］。高血压治疗药物种类多，合理使用能使绝大多数患者血压得以控制，从而避免发生相关心脑血管事件，以及贝伐单抗减量或停药。因此，推荐接受贝伐单抗治疗的患者在治疗中，全程监测血压，尤其在第1个周期更要密切观察。

文献报道，贝伐单抗导致的高血压患者中，27%的患者需要使用降压药，其中ACEI类占33.3%，β受体阻滞剂占29%，其他抗高血压药物，包括利尿剂占26.6%，钙通道拮抗剂占22.7%，血管紧张素受体阻断剂(angiotensin receptor blocker，ARB)占 15%，其他药物占9.7%［8］。ACEI和ARB通过阻断肾素-血管紧张素系统以降压，在合并蛋白尿时应优先选用。通过降压治疗，大多数患者的血压均可得到控制。本研究也显示10例发生贝伐单抗相关高血压的患者在经过合理降压治疗后，血压均恢复至正常，无患者因为高血压危象或难以控制的高血压而导致贝伐单抗减量或停药。

贝伐单抗相关高血压最近被建议可能作为其临床疗效的预测因子。Osterlund等研究结果显示任何级别的高血压均能预测贝伐单抗治疗的临床获益［9］，而在另一项研究结果中，只有2～4级的高血压才能预测贝伐单抗的获益［10］。目前，关于高血压是否能预测贝伐单抗的临床疗效，以及采用何种指标，包括血压上升的速率、升高的数值和开始上升的时间等，均存在争议。本研究结果显示:是否发生高血压不能预测贝伐单抗的治疗疗效。由于样本量有限，病种及联合化疗方案不一致，尚需开展进一步研究。

综上所述，高血压是贝伐单抗治疗中常见的不良反应，以轻中度为主，降压治疗后大多数患者血压可以控制，无需调整贝伐单抗剂量或停用，高血压的发生对贝伐单抗的临床疗效无预测作用。

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［10］De Stefano A，Carlomagno C，Pepe S，et al.Bevacizumab-related arterial hypertension as a predictive marker in metastatic colorectal cancer patients〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol，2011，68(5):1207.