血清组织蛋白酶K、胱抑素C水平与缺血性脑血管病患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系

郭夏青，卢 宏

郑州大学第一附属医院神经内二科 郑州 450052

颈动脉粥样硬化是引起缺血性脑血管病的重要危险因素，但并不是所有的动脉硬化斑块都会引起不良后果，斑块稳定性与缺血事件的发生密切相关[1]。不稳定斑块以脂质为主，纤维帽薄，表面易形成溃疡，较易形成血栓[2]，脱落后易造成动脉栓塞。研究[3]发现，动脉粥样硬化相关的一些炎症因子增加了组织蛋白酶及半胱氨酸蛋白酶的表达，并使其活跃，提示组织蛋白酶参与了动脉粥样硬化的发生、发展，并可导致斑块最终不稳定。作者旨在研究血清组织蛋白酶K(cathepsin K,Cat K)及胱抑素C(cystatin C,Cys C)水平与缺血性脑血管病患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系。

1 对象与方法

1.1研究对象入选条件：①符合1995年全国第4届脑血管病会议制定的脑梗死的诊断标准,并经头颅CT或MRI证实为脑梗死。②病史中有短暂性脑缺血发作病史。③进展型脑卒中。④MRA提示颅内主要供血动脉狭窄或闭塞。⑤颈动脉超声提示颈总动脉或颈内动脉有狭窄或闭塞，尤其存在软斑或不规则斑块等易损斑块。符合以上5条中的1条即可入选。排除标准：①出血性脑卒中。②入院前4周有发热及感染病史。③入院前4周内曾用抗生素及免疫抑制剂。④血液病和严重糖尿病。⑤免疫缺陷疾病及自身免疫性疾病。⑥心、肝、肾功能严重障碍。⑦家族性高血压、酗酒及长期服用避孕药。按照以上标准，共收集2011年7至12月在郑州大学第一附属医院住院的缺血性脑血管病患者167例，均对该研究知情同意，年龄34～84(59.6±11.7)岁,男93例，女74例。根据颈动脉彩色超声检查结果，无斑块53例，稳定斑块53例，不稳定斑块61例。

1.2病史资料详细询问病史，记录既往病史、吸烟及饮酒习惯等资料。吸烟定义为：吸烟史≥1 a,平均吸烟量≥5支/d。饮酒定义为：连续饮酒≥5 a，平均饮酒≥50 g/d。

1.3血液生化检查患者排除药物干扰后空腹12 h以上,于清晨采集肘正中静脉血4 mL,分离血清，-70 ℃保存。采用高效液相色谱法检测血同型半胱氨酸(HCY)，氧化酶法测定空腹血清葡萄糖(GLU)，免疫浊度法测定C反应蛋白(CRP)，酶比色法测定尿酸(UA)。采用ELISA法检测血清Cat K和Cys C。

1.4统计学处理使用SPSS 13.0处理数据。3组间年龄、UA、HCY、CRP、Cat K、Cys C及GLU数据符合正态分布，采用单因素方差分析进行比较，两两比较采用LSD-t检验；3组吸烟、饮酒、高血压及糖尿病史的比较采用χ2检验；使用logistic回归模型分析血清Cat K和Cys C水平与斑块稳定性的关系。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1不同斑块性质组各指标的比较见表1。

表1 不同斑块性质组的特征

*与无斑块组比较，P<0.001; #与稳定斑块组比较，P<0.001。

2.2Logistics回归分析结果以斑块性质为因变量，将无斑块、稳定斑块合并定义为0，不稳定斑块定义为1，以上述所有指标为自变量，进行logistic回归分析。Logistics回归分析结果(表2)显示：在多因素校正后，血清Cat K水平仍是斑块不稳定的危险因素，而Cys C则为保护性因素。

表2 logistic回归分析结果

3 讨论

该组研究发现，缺血性脑血管病患者中，颈动脉不稳定斑块组血清Cat K水平高于稳定斑块组及无斑块组，稳定斑块组和无斑块组之间差异无统计学意义；不稳定斑块组血清Cys C水平则较稳定斑块组和无斑块组明显降低。经多因素校正后，血清Cat K仍然是缺血性脑血管病患者颈动脉斑块不稳定的危险因素，而Cys C则是保护性因素，这与Bengtsson等[4]的研究结果一致。Cat K具有胶原及弹性蛋白降解活性，在不稳定斑块区高表达，与血管重塑和斑块稳定性关系密切[5]。Cys C是目前发现的对Cat作用最强的内生性抑制剂，它可调节半胱氨酸组织蛋白酶的活性，维持细胞外基质的产生及降解的动态平衡。在损害形成早期，Cat K 在动脉内膜和中膜的平滑肌细胞内大量表达,此外，Cat K在斑块新生血管内膜中也高表达，并造成血管狭窄。斑块形成后Cat K则主要存在于纤维帽内的巨噬细胞和平滑肌细胞中。炎症介质可刺激血管平滑肌细胞产生Cat K及S和其他半胱氨酸蛋白酶，使其在血管弹力蛋白损伤处过度表达，同时使组织蛋白酶内源性抑制剂Cys C的表达减少，导致组织蛋白酶和Cys C之间的平衡改变，促进细胞外基质和内弹力膜的降解及单核巨噬细胞、血管平滑肌细胞的迁移，从而促进动脉粥样硬化的发生[2，5]。该研究结果提示Cat K和及其内源性抑制剂Cys C的失衡可能是动脉粥样硬化的发病机制之一。

综上所述，Cat K及其内源性抑制剂Cys C表达失衡可能是缺血性脑血管病患者颈动脉硬化斑块不稳定的重要机制之一。Cat K是颈动脉硬化斑块不稳定的危险因素，而Cys C则是保护性因素。Cat K有可能作为颈动脉粥样硬化斑块不稳定性的血清标志物，这为预防并治疗由大动脉粥样硬化斑块破裂导致的缺血性脑血管病的预后判断提供了新的观测指标。

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[5] 吴建芳，金沂，李国元.组织蛋白酶K、S与动脉粥样硬化及其斑块不稳定性的关系[J].临床心血管病杂志，2008，24(11):867