鼠神经生长因子联合α－硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的疗效分析

黄文森，邓少雄，吴晴翼

(泉州医学高等专科学校内科学教研室，泉州 362000)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，患病率由于诊断标准不同差异较大(28%－90%)［1］，而吸烟、年龄大于40岁及血糖控制不佳的糖尿病患者中周围神经病变患病率更高。DPN多为对称性多发性神经病变，可累及感觉、运动及自主神经，以感觉神经受累为主，可导致严重的感觉缺失或疼痛、难治性溃疡、感染以及创口难以愈合，甚至可能导致截肢，严重影响患者生活质量，给患者带来巨大痛苦。但目前尚无特效治疗，本研究观察了鼠神经生长因子联合α－硫辛酸对糖尿病周围神经病变的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013－01～2013－05在福建医科大学附属第二医院(泉州医学高等专科学校教学医院)内分泌科住院治疗的86例2型糖尿病周围神经病变患者。

入选标准:符合1999年WHO 2型糖尿病的诊断及分型标准［2］，并伴有下列3种情况:①肢体感觉及运动神经障碍症状，如患肢麻木、针刺或灼热样疼痛、蚁行感或踏棉垫感等;②深浅感觉明显减退，膝反射减退或消失;③肌电图检查提示运动神经传导速度(MNCV)、感觉神经传导速度(SNCV)减慢。

排除标准:①1型糖尿病或其他特殊类型糖尿病;②妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女;③合并严重感染或严重的心、肝、肾功能不全;④酮症酸中毒及其他糖尿病急性并发症;⑤颈腰椎病变、脑梗死、格林巴利综合征、严重动静脉血管性病变等原因引起的神经病变;⑥药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用;⑦肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤［3］。

研究方案获得福建医科大学附属第二医院伦理委员会批准，遵循赫尔辛基宣言和药物临床试验质量管理规范(GCP)，试验开始前征得受试者同意并签署知情同意书。将86例DNP患者按照随机数字表法随机分为观察组和对照组两组。两组患者性别、年龄、糖尿病病程、空腹血糖(FPG)、糖基化血红蛋白(HbAlc)差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组DNP患者治疗前比较Table 1 Comparison of general clinical data before treatment between two groups

1.2 方法

1.2.1 用药方法 所有患者均给予控制饮食、胰岛素或口服降糖药、B族维生素治疗，使空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 h PG)控制良好(FPG＜7.0 mmol/L，2 h PG＜10.0 mmol/L)，合并高血压病或高脂血症的患者同时予降压、调脂等基础治疗。在此基础上观察组给予鼠神经生长因子(厦门北大之路生物工程有限公司，商品名:恩经复，国药准字S20060052)18μg，用2 ml注射用水溶解后肌肉注射，每日1次，同时给予α－硫辛酸注射液(德国史达德大药厂，商品名:奥力宝，国药准字J20090105)600 mg加入生理氯化钠溶液250 ml静脉滴注，每天1次;对照组单用α－硫辛酸注射液600 mg加入生理氯化钠溶液250 ml静脉滴注，每天1次;两组均连续治疗3周，观察期间糖尿病治疗不变。

1.2.2 观察方法 所有病例在治疗前和治疗后于清晨进行膝反射检查，询问症状轻重，并记录;并采用丹麦产DISA2000型肌电图仪在治疗前和治疗3周后对全部患者作神经电生理检查，室温保持在20－28℃，患者皮肤在24－30℃，使用表面电极(刺激和记录)，测定主侧肢体正中神经、腓总神经的运动神经传导速度(MNCV)和感觉神经传导速度(SNCV)。

1.2.3 疗效判断 显效:自觉症状消失，膝反射基本恢复正常，肌电图神经传导速度(NCV)增加＞5 m/s或恢复正常;有效:自觉症状明显减轻，膝反射未完全恢复正常，肌电图NCV较治疗前增加＜5 m/s;无效:自觉症状无好转，膝反射无改善，肌电图NCV无变化。总有效率为显效与有效之和。

1.2.4 统计学分析 应用SPSS17.0软件进行统计学分析。计量资料用±s表示，计数资料用率表示。组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用两样本t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效的对比

连续治疗3周后，观察组治疗疗效显著高于对照组(81.82%vs69.05%，P＜0.05)。

表2 两组临床疗效的对比 (例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between two groups(cases)

2.2 两组治疗前后MNCV和SNCV比较

治疗后两组MNCV和SNCV均较治疗前改善，差异有统计学意义(P＜0.05);治疗后观察组MNCV和SNCV的改善情况优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05，见表3)。

表3 两组治疗前后MNCV和SNCV比较 (m/s)Table 3 Comparison of motor nerve conduction velocitiy and sensory nerve conduction velocitiy of medial nerve and common peroneal nerve between two groups(m/s)

2.3 两组副作用比较

观察组有2例患者出现鼠神经生长因子注射部位疼痛，予热敷及改变注射部位后疼痛缓解;其余患者治疗过程中均未发现有明显副作用。

3 讨论

糖尿病周围神经病变的发生机制复杂，很难以一种学说对其作出完整的解释，多元论的发病观点正被大家所共识。目前的研究多集中于高糖毒性导致代谢紊乱、氧化－抗氧化系统失衡、神经营养障碍及细胞凋亡等，这些因素各自独立又相互交联作用导致DPN的发生。高血糖本身具有对神经组织细胞损伤的毒性作用，同时增加山梨醇积聚、非酶糖基化异常和氧自由基的产生，引起糖尿病周围神经病变。随着对高糖毒性导致血管内皮细胞和神经元病理生理改变的研究深入，已经了解氧化应激是导致包括DPN在内的糖尿病慢性并发症的关键因素［4］。氧化应激指机体遭受到各种有害刺激时，体内产生过多的高活性分子如活性氧自由基，超出了机体对氧化物的清除能力，造成了氧化－抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤的过程［5］。糖尿病氧化应激状态时，体内产生过多的高活性分子不仅可直接氧化损伤蛋白质、脂质、核酸，造成神经元和血管内皮细胞结构和功能紊乱;而且氧化应激还能通过多元醇途径、糖基化终末产物途径、蛋白激酶C途径和氨基己糖途径激活多种细胞信号转导分子，改变细胞内的能量代谢、基因表达及蛋白质功能，最终使神经元和内皮细胞功能失调，细胞坏死或凋亡。α－硫辛酸是一种强效的抗氧化剂，具有独特的双硫键抗氧化分子结构，可激活丙酮酸脱氢酶，使磷酸肌酸/肌酸和ATP/ADP之比恢复正常，可以清除多种高活性分子，并能再生其他抗氧化剂，维持机体正常的抗氧化水平，达到抑制脂质过度氧化，保护血管内皮功能，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，增加神经营养血管的血流及改善神经传导速度的作用［6］。此外有研究表明，应用α－硫辛酸可以通过营养作用纠正糖尿病大鼠神经肽类的缺陷，使神经生长因子、神经肽Y和P物质恢复正常并促进神经纤维再生。

另一方面，神经生长因子是DPN最常累及的感觉神经元和交感神经元生长、发育、存活、功能维持所必需的营养因子，能诱导神经递质的合成、蛋白磷酸化、甲基化以及类似Ras蛋白基因表达所需酶的合成。胰岛素缺乏和高血糖山梨醇相关的雪旺细胞受损，可使神经生长因子合成减少，影响神经微丝、微管的mRNA水平，导致神经轴索营养障碍;而神经生长因子逆向轴浆运输障碍、受体表达异常则亦可影响神经损伤后修复，进一步促使DPN的发生和发展。DPN时内源性神经生长因子的减少使得补充外源性神经生长因子成为治疗和缓解DPN临床症状的一种可行方法。国外有研究表明，通过给予外源性的神经生长因子，可以诱导感觉神经元增加转录和翻译神经突蛋白从而促进神经修复［7］。本研究采用的鼠神经生长因子主要成分是从小鼠颌下腺中提取纯化的神经生长因子，与人体神经生长因子的结构同源性达90%以上，生物学效应也无明显的种间特异性，局部注射可使损伤局部药物浓度大大提高，从而明显增加其作用效果。鼠神经生长因子目前已应用于临床，国内有研究表明鼠神经生长因子对于急性脑梗死、外伤性视神经病变的治疗均有助神经功能的恢复［8，9］;对于糖尿病痛性神经病变的疗效优于甲钴胺［10］;治疗慢性多发性周围神经病能改善感觉功能障碍，包括使感觉障碍的面积缩小、缓解神经痛和提高患者生活质量［11］。

本研究结果表明，鼠神经生长因子联合α－硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效优于单用α－硫辛酸(P＜0.05)，进一步表明补充外源性神经生长因子有助于修复病变神经纤维、增加传导速度，改善神经感觉症状，与近年来国内外研究结果一致。两组治疗后MNCV和SNCV均较治疗前有显著改善(P＜0.05)，联合用药组治疗后MNCV和SNCV与单用α－硫辛酸组相比差异有统计学意义(P＜0.05)，这可能与同时改善DPN发病机制的多个环节，产生叠加和互补作用有关。且治疗过程中未发现有明显的不良反应，因此两者联合应用是糖尿病周围神经病变的一种安全有效的理想治疗方案。但鼠神经生长因子价格较高，在一定程度上影响其在临床上的推广和应用，且其远期疗效尚有待进一步的观察和研究。

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