血清学肿瘤标志物在936例肝占位病变诊断中的临床分析

陈 曦，李 勇，王 嘉*，王媛媛，李莎恩，黄 敏，梁志强

(1解放军第458医院外一科， 广州510602;2北京军区总医院京西医院首长保健科;3南方医科大学南方医院健康管理中心;4解放军第458医院医务处;*通讯作者，E-mail:121672361@qq.com)

肝的占位性病变是指在肝脏内产生的囊性、实性的局灶性病变的总称，可以分为良性占位性病变和恶性占位性病变。上述病变往往被误诊或漏诊，以何种指标作为鉴别诊断较好的指标存在较大争议。近年来有文献报道各肿瘤标志物在鉴别诊断良、恶性肝占位病变的情况［1，2］，但对于以哪一种或哪几种标志物来诊断恶性肝占位，各种标志物在鉴别肝脏肿瘤的临界值上尚无统一的报道。

肿瘤标志物的应用已有很长的历史，目前尚没有任何一种肿瘤标志物能够做到对肿瘤完全特异，且多种标志物在正常的组织细胞中也有表达，因此仅能作为鉴别诊断的参考。

我院肿瘤标志物检查使用的是:美国雅培公司的“ARCHITECT I2000SR”全自动化学发光免疫分析仪，我科常用的肿瘤标志物有:CA153、CA125、CA199、CEA、AFP。

不同的地区、不同人群肿瘤标志的基础水平是有差异的，理想情况下每个医院，至少每个地区应该对具体公司生产的试剂确定诊断界值，但实际上大部分情况下均采用的是试剂说明书上的诊断界值，这种做法可以导致肿瘤标志物的诊断效能下降。

本研究通过回顾性分析我院的936例诊断为肝胆管细胞癌、肝细胞癌、肝转移癌、肝海绵状血管瘤、肝腺瘤、肝囊肿、肝局灶结节性增生(FNH)的病历资料，分析其肿瘤标志物的数据，探讨以上血清学肿瘤标志物对肝胆管细胞癌、肝细胞癌、肝转移癌的鉴别诊断的作用，确定鉴别诊断的临界值，以提高对这些疾病的相关认识。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集我院普外科自2005－01－01～2009－12－31确诊为肝细胞癌、肝胆管细胞癌、肝海绵状血管瘤、肝腺瘤、肝转移癌、肝囊肿、FNH的病历资料，以上病例除肝囊肿病例外均有病理诊断结果，肝囊肿病例有影像学诊断或病理诊断结果，均为确诊病例。此外其他肝占位病变，如肝脓肿病例，大多数没有进行肿瘤标志物的检查，因此不列入本研究;少见的肝占位病变如肝内胆管囊腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤等因所查到病例数少或5年内未收治相关病人，因此也未列入本研究。将所有病例资料按照肿瘤的性质分为恶性病变组和良性病变组。①恶性病变组:胆管癌、肝细胞癌、肝转移癌病例，其中肝细胞癌患者中分HBsAg阳性与HBsAg阴性患者分开讨论。②良性病变组:FNH、肝囊肿、肝腺瘤、肝海绵状血管瘤病例。

1.2 试剂与仪器

检测上述肿瘤标志物均使用美国雅培公司的“ARCHITECT I2000SR”全自动化学发光免疫分析仪。

1.3 检测方法

ARCHITECT I2000SR采用化学发光微粒子免疫法［3］。

1.4 统计学分析

各组比较采用完全随机设计多个样本比较的秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。以ROC曲线分析的方法分析诊断界值［4］。所有统计及制图均由SPSS13.0软件完成。

2 结果

2.1 基本资料

2.1.1 恶性病变组共775例。肝胆管细胞癌129例，肝细胞癌579例，肝转移癌67例;其中男642例(82.8%)，女 133例(17.2%)，平均年龄(49.8±11.6)岁。肝细胞癌患者中分HBV阳性与HBV阴性患者。在肝转移癌的67例患者中，来源于胰腺11例，胆管16例，结肠7例，胃和鼻咽各4例，直肠6例，肺5例，回肠2例，贲门和足(黑素廇)各1例，还有10例来源不明。

良性病变组共161例。其中男60例(37.3%)，女101例(62.7%)，平均年龄(49.0±13.4)岁。

2.1.2 肿瘤标志物 经检验各组数据均为非正态分布，各种肿瘤标志物的中值和四分位间距情况见表1。

表1 各组患者各种肿瘤标志物的中值和四分位间距分布情况

2.2 各肿瘤标志物的ROC曲线分析结果

2.2.1 肝胆管细胞癌组各肿瘤标志物的ROC曲线分析 肝胆管细胞癌患者各肿瘤标志物的ROC曲线结果显示，CA125界值为13.97 U/ml时，诊断的灵敏度85.0%，诊断的特异度82.1%;CA199诊断界值为17.52 U/ml时，诊断的灵敏度 77.5%，诊断的特异度82.1%(见图1，见第83页)。

2.2.2 肝细胞癌患者肿瘤标志物的ROC曲线分析肝细胞癌患者肿瘤标志物的ROC曲线结果显示，AFP诊断界值4.26 ng/ml时诊断的灵敏度86.0%;诊断的特异度89.3%(图2，见第83页)。

2.2.3 HBsAg阳性或HBsAg阴性患者肿瘤标志物的ROC曲线分析 将肝细胞癌患者分为HBsAg阳性患者和HBsAg阴性患者。HBsAg阳性患者肿瘤标志物的ROC曲线分析显示，AFP诊断界值4.26 ng/ml时诊断的灵敏度 89.9%;诊断的特异度89.3%(图3，见第84页)。根据 HBsAg阴性患者肿瘤标志物的ROC曲线分析，AFP进诊断界值4.28 ng/ml时诊断的灵敏度67.9%;诊断的特异度89.3%(图4，见第84 页)。

2.2.4 肝转移癌肿瘤标志物的ROC曲线分析 肝转移癌肿瘤患者ROC曲线显示，CEA诊断界值为2.23 ng/ml时诊断的灵敏度 61.1%;诊断的特异度60.7%;CA199 诊断界值为13.78 U/ml时诊断的灵敏度 61.1%;诊断的特异度 67.9%(图5，见第84页)。

2.2.5 各种肿瘤标志物的ROC曲线下面积分析肿瘤标志物CA125、CA199对肝胆管细胞癌诊断的灵敏度和特异度较高。AFP对HBV阳性或阴性的肝细胞癌诊断的灵敏度和特异度均较高，而CEA和CA199对肝转移癌的灵敏度和特异度则较低(见表2)。

3 讨论

肿瘤标志物是指存在于肿瘤细胞内或肿瘤细胞表达及脱落的物质，或是宿主对体内肿瘤反应而产生的物质，理想的肿瘤标志物具有较高的敏感度和特异度，浓度的高低与肿瘤的大小相关，标志物的半寿期短，经有效治疗后很快下降，较快地反映体内肿瘤的实际情况;其浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤的分期和预后判断［5］。但是目前发现的肿瘤标志物中仅有极少数能够满足上述要求，大多数的肿瘤标志物并不只存在于肿瘤中，也存在于正常人群和非肿瘤患者中。仅有如PSA等的极少数标志物具有器官特异性，因此往往把阳性率较高的一种或一类肿瘤看成是这一标志的主要对象。由于具有这样的特性，因此其主要用途是肿瘤的早期发现和筛查、鉴别诊断和分期、肿瘤的预后判断和疗效的检测以及肿瘤复发的指标［6］。大部分肿瘤标志在肿瘤患者和健康人群是共存的，只是肿瘤患者升高，因此确定判断值在界别阴、阳性患者具有重要意义。不同的地区、不同人群肿瘤标志的基础水平是有差异的。理想情况下每个医院，至少每个地区应该对具体公司生产的试剂确定诊断界值，但实际上大部分情况下均采用的是试剂说明上的诊断界值，这种做法可导致肿瘤标志物诊断效能的下降［7］。在临床实践中当碰到肝占位病变病人需进行鉴别诊断时，怎样合理制定检查计划，避免患者接受不必要的有创检查，成为了外科医生需要重视的问题。检查计划的制定应该遵循安全、经济、循序渐进的原则。血清学肿瘤标记物的检查因其具有简便、低成本、无创的特点，在肿瘤的初筛中应作为首选。我院常用的检测肿瘤标志物为(CA153、CA125、CA199、CEA、AFP)5 项，本实验分析了 936例肝占位病变的5种肿瘤标志物的分布情况，从分析结果上看，5种肿瘤标志物在这四组研究对象中的分布各不相同(P＜0.01)。ROC曲线结果显示，根据CA125和CA199诊断胆管癌，CA125诊断界值13.97 U/ml。CA199 诊断界值17.52 U/ml，根据AFP诊断肝细胞癌，诊断界值4.26 ng/ml。肝癌患者中，HBV阳性患者根据AFP进行诊断，诊断界值4.26 ng/ml;HBV阴性患者根据AFP进行诊断，诊断界值4.28 ng/ml。肝转移癌患者根据CEA和CA199进行诊断，CEA诊断界值2.23 ng/ml。CA199诊断界值 13.78 U/ml。

表2 各种肿瘤标志物的ROC曲线分析

CA199最初于抗直肠癌细胞系单克隆抗体所证实。主要由消化道肿瘤细胞所分泌，正常人血清CA199水平低于35 U/ml，是胰腺癌、肠癌、胆囊癌、胃癌及肝癌的标志物。CA125作为妇科肿瘤的标志物，常用于卵巢上皮癌的诊断，是监测浆液性卵巢癌病程和治疗的重要肿瘤标志，在某些情况下，也可见胃肠道肿瘤及支气管癌症患者CA125水平升高，但不具有组织和器官特异性。近年来有研究显示两者对肝癌的诊断有一定价值，部分学者以CA199＜35 U/ml，CA125＜32 U/ml联合检测，提高了肝癌诊断的准确率和早期检出率［8］。而AFP作为诊断肝癌的标志物已被应用多年，美国肝脏协会2010年在线发表的《HCC(肝细胞肝癌)临床指南更新》［9］中明确指出AFP以20 ng/ml作为界定值时，敏感度太低(60%)，不应用于 HCC 的筛查。Marrero等［10］进行病例对照研究比较HCC肿瘤标志物诊断HCC的表现时，发现临界值为10.9 ng/ml时AFP具有较好的诊断效力。恶性肿瘤的确诊需要非常的慎重，如被漏诊，将导致患者失去最佳的治疗时机，而如果良性病变被误诊为恶性肿瘤患者将接受不必要的检查和治疗。肿瘤标志物受多种因素影响［11］，由于从结果上来看本实验对几种标志物的界值均有所降低，有可能导致诊断特异度的降低，但上述标志物只能作为初筛的指标，患者检查结果超过诊断界值只能列为可疑，应进一步进行影像学检查，如仍难以鉴别应进行病理检查以明确诊断，因此不影响总体的确诊率，且对于肿瘤的筛查来说高敏感度是必须的，因为恶性肝脏肿瘤的预后差，漏诊的后果非常严重。

对肝癌患者中HBV阴性患者的诊断界值其诊断的灵敏度只有67.9%，其原因可能与HBV阴性肝癌患者的发病背景有关［12，13］。HBV 阳性患者诊断肝癌其AFP诊断界值4.26 ng/ml。HBV阴性者的界值4.28 ng/ml，相差仅0.02，在临床应用中没有实际意义，因此我们认为可以统一诊断界值为4.26 ng/ml。对于肝转移癌的患者CEA和CA199诊断的灵敏度和特异度不高，其中 CEA诊断灵敏度61.1%;诊断的特异度60.7%。CA199诊断的灵敏度61.1%;诊断的特异度67.9%。其原因考虑可能与肝转移癌并非为一种组织来源［14］。由于其灵敏度和特异度都较低，因此不能单凭CEA、CA199结果超过诊断界值就认为患者诊断考虑为肝转移癌，必须结合影像学及其他检查做出诊断，必要时可进行活检以确诊［15］。

结合临床实际应用，由于肝占位病变的患者大部分为肝癌患者，因此对于诊断考虑为肝脏占位性质不明确的患者，可以首先进行AFP检查，如AFP水平较高则考虑肝癌的可能性大，可继续进行相关影像学及其他检查进行确诊。如AFP阴性，则应该继续进行 CA199、CA153、CA125、CEA 的筛查，根据结果的不同考虑相应的良恶性疾病。进行这5种肿瘤标志物的检查可以降低恶性肝脏肿瘤的漏诊率，为肝脏恶性肿瘤的早期诊断提供可靠的实验室依据。

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