诺维本加铂类二线化疗治疗老年复发转移性乳腺癌的疗效

周 毅 周 勤 (四川省人民医院乳腺科，四川 成都 60072)

临床治疗乳腺癌复发转移患者预后多不理想，通过合理手段进行干预可明显提高患者生活质量并延长其生存时间。蒽环类抗肿瘤药品为目前治疗乳腺癌最佳选择，但相对具有较高的耐药性导致一线治疗失败。目前铂类联合二线抗肿瘤药紫杉醇和诺维本对复发转移性乳腺癌患者进行治疗取得较好效果。本文观察一线化疗失败的老年乳腺癌复发转移患者进行二线化疗的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2005年5月至2011年5月在我院进行二线化疗的70例乳腺癌复发并转移患者，均为女性，年龄61～81岁，平均(68.84±12.34)岁;其中浸润性导管癌60例，乳头状癌5例，浸润性中叶癌2例，大叶腺癌1例，髓样癌1例，黏液腺癌1例;内脏转移12例，骨转移7例，软组织转移2例。根据乳腺癌TNM分期标准，T1期12例，T2期39例，T3期14例，T4期5例;N0期37例，N1期24例，N2期9例;0期2例，Ⅰ期24例，Ⅱ期33例，Ⅲ期11例。按照随机、平行、对照原则分为35例顺铂联合诺维本(观察组)，35例顺铂联合紫杉醇(对照组)。所有患者经过病理证实为乳腺癌转移患者，均可检测到可测量病灶;重大器官心脏、肝脏、肾脏功能正常;距离上次化疗停止时间超过1个月以上，初步估计生存时间可超过6个月;使用过蒽环类药物进行治疗，对铂制剂无过敏反应;患者无骨髓机能减退;所有患者均知情并同意治疗方案。两组患者年龄、病理类型、转移部位及转移器官均无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 观察组：诺维本30 mg/m2融入生理盐水250 ml后15 min静脉推注(iv)，5 mg地塞米松配合250 ml生理盐水iv，减少并缓解静脉炎症，d1、d8顺铂50 mg/m2生理盐水稀释后iv，在给药前2～16 h与给药6 h内进行充分水化治疗，给药剂量根据患者个体疗效和反应进行适量增减。对照组：紫杉醇注射液100 mg/m2与50 ml生理盐水混合进行静脉滴注1 h，d1、d8。于给药前12 h和6 h分别口服地塞米松10 mg;另于治疗前30～60 min肌注苯海拉明40 mg，静注西咪替丁300 mg。d1、d8顺铂50 mg/m2生理盐水稀释后iv，在给药前2～16 h与给药6 h内进行充分水化治疗，给药剂量根据患者个体疗效和反应进行适量增减。均以3 w作为1个周期。

1.3 疗效评定 近期疗效以WHO制定的肿瘤疗效标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，总有效率=CR+PR，总获益率=CR+PR+SD;经过6个月至3年随访对患者生存时间、死亡原因、失访情况进行记录;安全性评定按照WHO抗肿瘤药物毒性反应和分度评定，定期测试患者肝功能、肾功能、心功能、血细胞及听力情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS19.0软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，不良反应采用 Fisher精确概率法，Kapla-Meier生存分析Log-Rank检验。

2 结果

2.1 近期疗效 两组患者分别出现3例因不能耐受或具有严重不良反应退出治疗的患者，共6例。实际纳入研究64例，经过χ2检验，两组患者 CR、PR、SD和 PD无显著差异(χ2=1.002 9，P ＞0.05)。见表1。

表1 两组患者化疗后近期疗效比较〔n(%)〕

2.2 安全性分析 两组患者除具有脱发、消化道毒性及骨髓抑制等情况外，观察组患者发生注射部位红斑、疼痛发生频率明显高于对照组，听力障碍、感觉异常、神经炎等神经毒性情况和肌肉关节疼痛对照组发生率明显高于观察组(P＜0.01)。见表2。

表2 化疗后两组患者不良反应比较〔n(%)〕

2.3 随访结果 所有患者经过6个月至3年随访。观察组完成治疗患者32例，随访28例，有4例患者失访，目前生存患者5例，死亡23例。对照组患者完成治疗32例，随访26例，有6例患者失访，目前生存4例，死亡21例。Log-Rank检验后P=0.733 1，近期和远期生存率无显著差异。

3 讨论

随着全球老龄化加剧，老年乳腺癌患者的比例逐渐增大，据统计，65岁以上老年乳腺癌患者比例约50%，超过70岁比例为47%〔1〕。由于老年患者器官功能的衰退，对联合化疗的耐受性较差，必须进行二线或三线药物作为干预方案来提高患者生活质量，并达到延长生命时间的目的〔2〕。诺维本作为细胞周期特异性药物通过阻断微管蛋白形成微管，诱导有丝分裂而发挥抑制肿瘤细胞的生长和繁殖;与其他药物在联合使用中无交叉耐药性，本次与铂类联合使用具有一定协同作用〔3〕。紫杉醇作为新型抗微管药物可促进微管蛋白聚合抑制解聚，并可保持微管蛋白稳定，具有抑制细胞有丝分裂并使细胞终止于G2和M期的作用。肿瘤细胞与紫杉醇接触时间增加并可有效快速靶向，对不同生长动力学的癌细胞均可抑制，配合顺铂同步给药可达到协同增效。诺维本联合顺铂进入肿瘤细胞水解后为双羟双氨铂，与DNA交叉连接形成DDP-DNA，可有效抑制其复制。相关报道表明单纯DDP治疗效果较低，与既往治疗中DDP耐药具有相关性，诺维本与铂类联合用药时可以对这类耐药性进行克服。结果与研究对象、给药方法、途径、治疗周期等具有一定关系，可产生偏倚〔4〕。

在治疗期严重的毒副作用往往是老年患者无法耐受进而退出治疗的重要因素，本次研究中除发现两组患者具有骨髓抑制、消化道毒性反应、严重脱发等共同毒副作用外〔5〕，对照组患者神经毒性表现为听力障碍、感觉异常、神经炎发生率明显高于观察组;给药后肌肉关节痛发生率也高于观察组;但注射部位红斑、疼痛发生率观察组明显高于对照组。虽然采取了相对防御性治疗，但仍有6例患者无法耐受而未完成本次治疗。所以在提高疗效同时增加安全性使患者具有良好的耐受性依然是待研究的课题。相关研究正在对提高患者耐受性并使抗肿瘤药物引起骨髓抑制和免疫抑制快速恢复进一步达到减毒增效的作用〔6〕。诺维本与铂类联合二线化疗发生转移的乳腺癌治疗具有确切疗效，但药物所产生的不良反应及如何提高患者耐受性有待进一步讨论。

1 储大同.老年肿瘤学〔M〕.北京：人民卫生出版社，2009：101-7.

2 李 曼，赵作伟，徐兵等.NP和TP方案治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌的前瞻性研究〔J〕.中华肿瘤防治杂志，2006;13(1)：55-7.

3 文国娟，梁 彬，郑玉军.TA和NP方案治疗晚期复发转移性乳腺癌近期疗效观察〔J〕.大连医科大学学报，2006;28(5)：393-4.

4 Dent S，Mcssersmith H，Trudeau M.Gemcitabine in the management of metastatic breast cancer：a systematic review〔J〕.Breast Cancer Res Treat，2008;108(3)：319-31.

5 王子平，孙 燕，张湘茹，等.多西他赛治疗晚期乳腺癌临床研究〔J〕. 中华肿瘤杂志，2006;28(6)：468.

6 李自康，张 希，刘 涛，等.多西他赛联合卡培他滨治疗二线复发转移乳腺癌36例疗效观察〔J〕.重庆医学，2011;40(26)：2678-80.