奥拉西坦改善脑梗死急性期认知功能的Meta分析

邓 敏 章军建 杨 英

64%的患者在脑梗死发病急性期出现认知功能障碍［1］，甚至遗留痴呆［2］，给家庭和社会带来沉重负担［3］。奥拉西坦作为一类神经营养药，透过血脑屏障，促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的生成，促进脑代谢。近年来，奥拉西坦被用于多种认知功能障碍的治疗，包括脑梗死急性期认知功能障碍，但缺少对其疗效进行系统评价的报道。为求进一步证实该药的有效性和安全性，按照Cochrane系统评价的要求，对奥拉西坦改善脑梗死急性期认知功能随机对照试验（RCT）进行系统评价，以期为奥拉西坦的临床应用提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索2002－2012年公开发表的文献。检索的中文数据库包括中国期刊网全文数据库（CNKI）和万方数据库。外文数据库包括Medline、Pubmed、Cochrane 图书馆。外文数据库以and cognitive and randomized controlled or clinical trials为关键词进行检索；中文数据库以奥拉西坦、认知功能、脑梗死为关键词进行检索。检索的步骤：（1）在上述的数据库中大范围的检索公开发表的初步符合纳入标准的文献；（2）对所获得文献的摘要、关键词进行分析，以再次确定关键词；（3）应用所有相关的关键词在上述的数据库中再次检索，并进一步查阅全文。

1.2 文献纳入与剔除标准 文献资料纳入标准：（1）公开发表的RCT，实验组给予奥拉西坦和常规治疗，而对照组给予常规治疗或其他干预措施；（2）有明确的诊断标准，符合全国脑血管病学术会议修订的诊断标准；（3）治疗效果以量表的量化形式反映，包括简易精神状态量表（MMSE）评分、巴氏指数（Barthel index，BI）、事件相关电位P300；（4）论文中资料齐全。文献资料剔除标准：（1）原始文献治疗组除了奥拉西坦和常规治疗外，还加有其他的神经营养药，或者不是双盲、平行、随机临床研究；（2）原始文献提供的实验设计不严谨（如一般资料或样本资料交代不清）；（3）重复发表的文献。

1.3 结局指标 （1）简易精神状态量表（The Mini Mental State Examination，MMSE）：是目前最常用的量表，操作简单易行，分值范围为0～30分，包括定向力、注意力及计算力等多方面的评定；（2）巴氏指数（Barthel index，BI）：用以评估患者进行日常活动的能力。总分100分，0～20 分为极严重日常活动能力缺陷；25～45分为严重缺陷；50～70分为中度缺陷；75～95分为轻度缺陷；100分为正常；（3）治疗过程中不良事件的发生率：通过比较不良事件的发生率来评价奥拉西坦的安全性，不良事件主要包括头痛、头昏、胃肠道不适、失眠等。

1.4 纳入文献的质量评价 采用Jadad法对各研究进行方法学质量评估：（1）计算机或随机数字表产生随机序列2分；提到随机，但未详细说明1 分；半随机或未随机0分；（2）描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的2 分；试验仅提及采用双盲法1 分；试验提及采用双盲，但方法不恰当0分；（3）详细说明了退出与失访的理由1 分；没有提及0 分。总分5分，0～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。由2名评价员按照上述标准独立进行评价，讨论解决分歧。

1.5 统计学处理 Meta分析采用Review Manager 5专用软件进行，该软件由国际循证医学协作组提供。对各研究效应量作同质性检验，若P＜0.1，I2≥50%，说明各试验结果间存在非同质性，采用随机效应模型；若P＞0.1，I2＜50%，说明各试验结果间存在同质性，采用固定效应模型。若P＜0.1 且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。

2 结 果

2.1 纳入研究的一般特征

2.1.1 以奥拉西坦治疗脑梗死为实验组，以其他治疗为对照组的试验共检出8篇。认真按照纳入标准判断，6篇RCT 文献符合纳入标准。6项随机对照研究共439例患者纳入进行研究，其中1篇是以胞二磷胆碱为对照组，1篇是以吡拉西坦为对照组，剩下4篇均以常规治疗为对照组。纳入研究的基本信息见表1。经Jadad评分，6篇文献均属于低质量研究。

2.1.2 所有文献基线情况（包括年龄、性别、种族和病情严重程度）比较无统计学差异，纳入的6篇文献在临床试验前、病例采集和组间试验条件等各项参数均无统计学差异。所有的临床对照试验报道了不良事件的发生例数。对照组给予常规治疗，实验组在常规治疗的基础上加用奥拉西坦4.0g＋100 ml或250 ml的生理盐水（每日1次），给药时间是21 d。但是其中一篇原始文献中实验组奥拉西坦的给药方式并非一致（800 mg／次，2次／d），而且给药时间是90天。试验的临床疗效评价都采用MMSE 评分、BI和／或P300作为疗效指标，疗效测评时间各试验虽然不完全一致，但均在治疗前和治疗结束后进行了测量。

表 纳入研究的基本信息

2.2 相关指标比较

2.2.1 奥拉西坦与常规治疗改善脑梗死急性期认知功能的MMSE 评分比较 6项临床研究结果的MMSE评分的比较，进行异质性检验P＜0.1，表明各组研究之间具有异质性，故采用随机效应模型进行统计分析显示，合并平均差（mean difference）为3.60，95%的置信区间为（2.04，5.17），菱形处于中间线右边，经Z检验，P＜0.00001（图1）。

2.2.2 奥拉西坦与常规治疗改善脑梗死恢复期认知功能的BI评分比较 有2项临床对照试验应用BI评估患者日常活动能力，对其进行异质性检验，P＜0.1，表明各组研究之间具有异质性，故采用随机效应模型进行统计分析显示，合并平均差（mean difference）为11.63，95% 的 置 信 区 间 为（4.3，18.95），菱形处于中间线右边，经Z检验，P＜0.05，实验组与对照组BI评分差异明显（图2）。

2.2.3 奥拉西坦与常规治疗前后P300波潜伏期比较 有2项临床对照试验应用了该评价方法，进行异质性检验，χ2＝14.73，df＝1，P＜0.1，表明这两项临床研究之间具有异质性，故采用随机效应模型进行统计分析显示，合并平均差（mean difference）为－18.48，95% 的 置 信 区 间 为（－27.32，－9.64），菱形处于中间线左边，经Z检验，P＜0.0001，实验组与对照组差异明显（图3）。

2.2.4 奥拉西坦与常规治疗前后P300波幅比较其中2项临床对照试验应用了该评价方法，并进行异质性检验，χ2＝8.97，df＝1，P＜0.1，表明这两项临床研究之间具有异质性，故采用随机效应模型进行统计分析显示，合并平均差（mean difference）为－2.68，95%的置信区间为（－3.7，－1.65），菱形处于中间线左边，经Z检验，P＜0.0001，实验组与对照组差异明显（图4）。

图1 两组治疗后MMSE评分META 分析森林图

图2 两组治疗后BI评分META 分析森林图

图3 两组治疗后P300波潜伏期META 分析森林图

图4 两组治疗后P300波幅META 分析森林图

图5 两组治疗过程中发生的不良事件META 分析森林图

2.2.5 奥拉西坦与常规治疗过程中不良事件发生率的比较其中有3项临床研究在治疗过程中出现了不良事件，对该3 项研究进行异质性检验，P＞0.1，表明这两项临床研究之间具有同质性，故采用固定效应模型进行统计分析显示，合并OR＝0.44，95%的置信区间为（0.07，2.86），菱形处于中间线处，经Z检验，P＝0.77，两组差异明显（图5）。

3 讨 论

脑血管病是一种病死率和致残率较高的神经系统疾病，相关资料显示我国城市居民中脑血管病居死亡原因的首位，而脑梗死约占脑血管病的59.8%［11］。脑梗死严重危害人身健康，可导致运动功能缺陷、感觉减退、吞咽困难和语言障碍等症状。奥拉西坦是新型促智药之一，是一种γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，它能通过血脑屏障，促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成，加速大脑皮质和海马部位乙酰胆碱的转运，增加对胆碱摄取的亲和力［12］；并且还能激活糖酵解，脑缺血时增加葡萄糖的利用，促进脑组织能量代谢，增加脑内三磷酸腺苷（ATP）的形成与转运，提高大脑中ATP／二磷酸腺苷（ADP）的比值，使大脑中的蛋白质和核酸的合成增加［13］；奥拉西坦还能促进大脑皮质联络纤维之间的突触可塑性，恢复神经功能，促进学习记忆功能的改善，但其本身并无血管活性及中枢兴奋作用。因此，临床上奥拉西坦被用于多种因素引起的慢性脑功能不全和神经退行性疾病。本研究总结了近年来奥拉西坦用于治疗脑梗死急性期认知功能受损的RCT。不管是用MMSE，还是用BI或P300 进行评价，两组之间疗效均有统计学差异，即实验组较对照组疗效显著。但是两组在治疗过程中出现的不良反应并无统计学差异。说明奥拉西坦不但促进脑梗死患者神经功能的恢复，而且安全性较好。6篇纳入的文献的评价结果均是低质量，原始文献的结果可能本身存在偏移，而且笔者所能收集到的只是部分公开发表的文献，未公开发表的文献无法检索获取，也可能导致偏倚的出现，因此还需要设计更为严格的、大样本的随机双盲对照试验来进一步验证和支持。

1 Jin Y P，Di Legge S，Ostbye T，et al.The reciprocal risks of stroke and cognitive impairment in an elderly population.Alzheimer＇s and Dementia.2006，2（3）：171－178.

2 Yip A G，Brayne C，Matthews F E，et al.Risk factors for incident dementia in England and Wales：the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study.A population－based nested case－control study.Age and ageing，2006，35（2）：154－160.

3 Pasquini M，Leys D，Rousseaux M，et al.Influence of cognitive impairment on the institutionalisation rate 3 years after a stroke.Journal of Neurology，Neurosurgery ＆ Psychiatry，2007，78（1）：56－59.

4 Mok V，Wong A，Lam W，et al.Cognitive impairment and functional outcome after stroke associated with small vessel disease.Journal of Neurology，Neurosurgery ＆Psychiatry，2004，75（4）：560－566.

5 屈雅丽.奥拉西坦改善脑梗死患者的临床疗效观察.中国中医药咨讯，2010，2（33）：81.

6 林庆兰，叶美玲，林美丽，等.奥拉西坦改善脑梗死患者认知功能的疗效.心血管康复医学杂志，2011，20（6）：556－558.

7 李 洁.奥拉西坦干预脑梗死急性期认知功能障碍的临床研究.海峡药学，2011，23（12）：163－165.

8 张家林.奥拉西坦治疗脑梗死恢复期患者认知功能障碍的临床观察.中国现代药物应用，2010，04（13）：135.

9 李 鸣.奥拉西坦治疗脑梗死恢复期患者认知功能障碍的临床观察.中外医疗，2009，28（34）：90.

10 王忠功，彭爱学，张广慧.奥拉西坦治疗脑梗死急性期认知功能障碍的临床研究.中国医药导刊，2010，12（9）：1560－1561.

11 王新德.实用临床神经病学.科学技术文献出版社，2007.

12 尹 浩，游 潮，李国平，等.奥拉西坦改善高血压脑出血患者认知功能的对照研究.四川医学，2008，29（4）：392－394.

13 Nicolaus B J R.Chemistry and pharmacology of nootropics.Drug Development Research，1982，2（5）：463－474.