黄酮磷脂复合物的药理分析

杨宏　赵丽佳

【摘 要】目的 根据国内外文献报道，分别从中药活性成分黄酮类磷脂复合物的形成、制备、鉴别、理化性质、生物利用度、药理作用等方面介绍中药活性成分磷脂复合物的最新研究进展。在一定条件下，中药活性成分与磷脂可形成复合物，其理化性质较活性成分本身有一定的改变。其生物利用度显著提高，药理效应明显增强，且其作用时间也有所延长。因此，中药活性成分磷脂复合物具有良好的应用研究价值和开发前景。

【关键词】黄酮磷脂；药理作用

中药活性成分有确切的药理效应，但由于其极性大、脂溶性差造成口服难吸收、生物利用度低而限制了其在临床上的应用。

1.磷脂复合物的基本特性

磷脂结构中磷原子上羟基中的氧原子有较强的得电子倾向，而氮原子有较强的失电子倾向，因此在一定条件下，它可与一定结构的药物分子生成复合物。如在灯盏花素的结构中，羧基上的氧以及酚羟基上的氧均具有负电性，均可与卵磷脂中带正电性的季胺氮产生偶极-偶极作用力形成复合物；葛根素和卵磷脂通过极性部位间的范德华力而结合形成磷脂复合物。药物与磷脂形成复合物后，理化性质、生物学活性等都会发生很大程度的改变，表现出很多与母体药不同的特性。理化性质的改变如脂溶性明显增强，熔点、吸收系数、光谱特征等也会发生明显变化等。生物学活性的改变如磷脂复合物的活性一般比母体药物更强、生物利用度更高、毒副作用更小。

2.磷脂复合物的制备

关于磷脂复合物的制备已有很多研究报道，通常的方法是将药物和磷脂置于非质子传递溶剂如芳烃、卤素衍生物或一些环醚中（如四氢呋喃、三氯甲烷、甲醇、乙醚、二氧六环等），通过加热、搅拌、回流等手段处理而制得。制备好的复合物可通过蒸发或在真空下去除溶剂得到，也可用冷冻干燥法或非溶剂沉淀法分离得到。反应溶剂的选择、反应时间、反应温度、反应物的浓度、药物与磷脂的投料比等因素都会影响药物的结合率，可通过试验筛选出最佳制备配方和工艺。BombardelliE在制备水飞蓟素（Silymarin）磷脂复合物时，将水飞蓟素的丙酮溶液与近等摩尔量的磷脂在室温下旋转搅拌，直至反应液澄清减压浓缩至较小体积，再往其中加入较大量的石油醚，将其放置过夜，过滤收集并在低温下真空干燥得到复合物；或者选择二氧六环为溶剂，将水飞蓟素与磷脂混合搅拌，待混合液变得澄清后冷冻干燥，也可得到水飞蓟素磷脂复合物。唐晓荞等制备灯盏花素磷脂复合物时将灯盏花素和卵磷脂以1：0.5的比例完全溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂（1：1）中，在60℃下加热回流1h，真空蒸除溶剂，得到黄色微黏的灯盏花素磷脂复合物。李颖等用正交设计得出葛根素磷脂复合物的最佳制备条件为：以乙醇为溶剂，100g·L-1的药物浓度，药物与卵磷脂的摩尔比为3：2，30℃恒温搅拌反应0.5h，最终复合率达100%。

复合物的鉴别一般采用薄层、紫外、红外、质谱和热分析等方法鉴别。盂庆国等用核磁共振氢谱和薄层层析法分析葛根素和磷脂反应的产物，得出结论：产物为复合物而不是化合物。

3.黄酮磷脂复合物的理化性质

黄酮与磷脂形成复合物后，其理化性质如相变特征、晶体特征、水分散性质、溶解性能及油水分配系数等均发生了改变。

吴建梅等在透射电镜下观察到，磷脂复合物在水中的分散形态与脂质体类似，但由于二者的生成机制截然不同，而其内部结构必定存在差异。脂质体是将药物包裹在由磷脂形成的封闭的囊泡内，药物游离于囊泡内的溶液中，或分散在磷脂的多层膜之间；而磷脂复合物则是药物通过与磷脂的极性端之间的相互作用而与磷脂结合在一起，这并不影响磷脂的两性作用及其在水中分散的特性，当其携带药物分子在水中分散时，分子问有序排列形成外观类似脂质体的多层囊。

4.黄酮磷脂复合物的生物利用度

一些黄酮类活性成分与磷脂形成复合物后可改善其在动物体内的吸收，从而显著提高其生物利用度。江永南等分别以淫羊藿黄酮及其磷脂复合物给SD大鼠灌胃（剂量为淫羊藿苷100mgkg-1），分别比较淫羊藿黄酮中淫羊藿苷和淫羊藿磷脂复合物的AUC、达峰浓度（Cmax）、达峰时（Tmax），二者差异有显著性。提示淫羊藿黄酮磷脂复合物可明显改善淫羊藿苷在大鼠体内的吸收，有效提高淫羊藿苷的生物利用度。

5.黄酮磷脂复合物的药理作用

研究发现，一些黄酮类中药活性成分与磷脂形成复合物后其药理作用可有不同程度的增强。王芳等采用避暗法和水迷宫法评价银杏叶提取物（含总黄酮30.06%、总萜内酯8.72%）磷脂酰胆碱复合物（GB-PC）对血管性痴呆（VD）模型大鼠学习记忆的影响，并测定大鼠海马组织中单胺氧化酶（MAD）及超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量。结果显示，银杏叶提取物（GB）和GB-PC均能改善VD大鼠学习记忆功能，而GB-PC改善作用强于相同剂量的GB。

刘进进等研究发现，GB-PC对缺血再灌注心肌有保护作用，且其作用强于等剂量的GB（按总黄酮计）。有文献报道，银杏酮酯卵磷脂复合物对脑缺血损伤的保护作用强于等剂量（总黄酮）的杏灵颗粒。

此外，许多黄酮类中药活性成分与磷脂形成复合物后，可延长活性成分的作用时问，并有一定的缓释作用。马云淑等在研究葛根素及其磷脂复合物的体外透皮的实验中发现，葛根素磷脂复合物1h内累积渗透量大于葛根素，以后增加渐缓，而葛根素的渗透速率大于复合物；但磷脂复合物在经皮渗透24h后取样检验，其累积渗透量继续增加，而葛根素样品则在6h后基本达到渗透平衡，接受液中葛根素含量不再增加。一般认为，易透过皮肤的药物既具有良好的脂溶性，又有适度的水溶性，才能较迅速、多量地透过脂性细胞膜并进入水性体液中，随血液循环起全身治疗作用。药物的磷脂复合物亲脂性较原形药物强，相对易于渗透角质层。葛根素的磷脂复合物其脂溶性增大能迅速渗入皮肤角质层，而同样因其较强亲脂性而暂时贮存于真皮中，复合物结构中的药物则逐渐释放，溶解于水性的接收液中。

6.黄酮磷脂复合物的应用

目前，国内对磷脂复合物的研究相继开展起来，对很多适合做成磷脂复合物的中药，如水飞蓟宾、葛根素、靛玉红、壳聚糖、银杏提取物、灯盏花素、人参总皂苷、淫羊藿黄酮、黄芩苷、丹皮酚等都已进行了复合物的制剂学研究。但是， 这些都还仅仅局限在实验室研究阶段，尚未做成产品上市。而国外已有很多产品上市，包括水飞蓟素、水飞蓟宾、甘草次酸、绿茶提取物、银杏提取物、葡萄籽提取物、人参提取物、山楂提取物等数10种磷脂复合物的专利及保健品，且有硬胶囊、软胶囊、霜剂、凝胶、颗粒、乳剂等多种剂型。

中药活性成分磷脂复合物的研发被视为传统医药领域的一个重大突破，作为一种新的有潜力的给药系统，中药活性成分磷脂复合物具有重要的理论意义和良好的应用前景。中药复方制剂中多种成分相互作用能提高疗效，中药活性成分磷脂复合物的形成有可能为中药方剂学提供现代药学的依据。但今后如何优化中药活性成分磷脂复合物的制备工艺、明确磷脂复合物的分析鉴别和体内的药动学机制还有待于进一步的研究和探索。 [科]