合成4-苯甲酰基-1,7-庚二酸二甲酯的方法改进*

康从民, 李园园, 吕英涛

(青岛科技大学 化工学院,山东 青岛 266042)

4-苯甲酰基-1,7-庚二酸二甲酯(1)的合成可以通过苯乙酮和丙烯酸甲酯发生双迈克尔加成完成[1]。这个反应需要仲丁基锂和溴化三丁基锡作催化剂，因此反应需要用氮气保护营造绝对无水无氧环境，合成成本较高，而且对环境危害较大。另外也可以先将苯乙酮烯醇硅醚化，再与丙烯酸甲酯加成[2～5]。这个反应往往只引入一个丙烯酸甲酯，而且温度要控制在-78 ℃。因而亟待寻找一种反应条件温和、合成成本低、绿色的合成方法。

本研究结合迈克尔加成反应机理，发现一种基本的合成方法，此方法在温和的条件下，使用常见的试剂和仪器就可以合成目标产物，并且对环境无害。苯乙酮与丙烯酸甲酯缩合制得1(Scheme 1)。较适宜的反应条件为:苯乙酮50 mmol,n(丙烯酸甲酯) ∶n(苯乙酮)=2.5 ∶1.0,无水环境下，以甲醇钠为催化剂，于50 ℃反应24 h,收率21.8%。

Scheme1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

SGW X-4型数字显微熔点仪(温度未校正);Bruker AMX-500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 1的合成

(1) 甲醇钠作催化剂

将无水甲醇用钠片回流除水后，蒸馏得绝对甲醇。在带干燥管回流冷凝管的圆底烧瓶中加入绝对甲醇50 mL，磁力搅拌下加入钠片2.3 g(100 mmol),待钠反应完后升温并保持恒温，加入一定量的丙烯酸甲酯，再缓慢滴加苯乙酮6 mL(50 mmol)，滴毕,反应至终点(TLC跟踪)。用稀盐酸调至中性，分液，有机层旋蒸脱溶后经硅胶柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=100 ∶1]分离得淡黄色液体1。

(2) 金属钠作催化剂

无水甲苯经钠沙回流去水后蒸馏得绝对甲苯。磁力搅拌下在三口烧瓶中加入绝对甲苯50 mL和金属钠片2.3 g，于120 ℃反应至钠片融为钠珠后降温至50 ℃；加入一定量的丙烯酸甲酯，再缓慢滴加苯乙酮50 mmol，滴毕，反应至终点(TLC跟踪)。后处理同上得1。

1: m.p.158.5 ℃～162.0 ℃(159 ℃～161 ℃[1]);1H NMRδ: 7.89～7.88(d,J=7.5 Hz, 2H, PhH), 7.46～7.45(d,J=7.0 Hz, 1H, PhH), 7.38～7.35(t,J=7.0 Hz, 2H, PhH), 3.57～3.54(t,J=5.5 Hz, 1H, c-H), 3.51(d,J=3.5 Hz, 6H, OCH3), 2.30～2.13(m, 4H, 2,6-H), 2.04～1.98(m, 2H, a-H), 1.75～1.72(m, 2H, b-H);13C NMRδ: 26.89(2C), 30.86(2C), 43.33, 51.11(2C), 127.96(2C), 128.39(2C), 132.94, 136.47, 172.96(2C), 202.30。

2 结果与讨论

2.1 金属钠作催化剂时的反应条件优化

(1) 反应温度

苯乙酮50 mmol，丙烯酸甲酯100 mmol，绝对甲苯50 mL，钠2.3 g，反应时间12 h，其余反应条件同1.2(1),考察反应温度对合成1的影响，结果见表1。从表1可以看出,30 ℃时反应不发生；于60 ℃反应收率最大；反应温度为80 ℃时生成了较多的副产物，导致收率较小。因此适宜的反应温度为60 ℃。

表 1 反应温度对合成1的影响*Table 1 Effect of temperature on synthesizing 1

*苯乙酮50 mmol，丙烯酸甲酯100 mmol，绝对甲苯50 mL，钠2.3 g，反应时间12 h,其余反应条件同1.2(1)

(2) 反应时间

反应温度60 ℃,其余反应条件同1.2(1),考察反应时间对合成1的影响，结果见表2。由表2可见，反应时间越长，收率越高，当反应时间超过24 h时，收率基本不变，反应时间以24 h为宜。

表 2 反应时间对合成1的影响*Table 2 Effect of reaction time on synthesizing 1

*反应温度60 ℃,其余反应条件同表1

(3) 丙烯酸甲酯用量[r=n(丙烯酸甲酯) ∶n(苯乙酮)]

苯乙酮50 mmol，绝对甲苯50 mL，钠2.3 g，于60 ℃反应反应12 h,考察r对合成1的影响，结果见表2。由表2可知，随着r的增加，收率逐渐提高，当r=2.5时，收率较高;若再增大r，收率变化不大，所以r选择2.5。

表 3 r对合成1的影响*Table 3 Effect of r on synthesizing 1

*于60 ℃反应12 h,其余反应条件同表1

综上所述，以金属钠作催化剂合成1的最佳反应条件为：苯乙酮50 mmol,n(苯乙酮) ∶n(丙烯酸甲酯)=1.0 ∶2.5,无水环境下，以甲醇钠为催化剂，于60 ℃反应24 h,收率12.8%。

2.2 甲醇钠作催化剂的实验结果及影响因素

参照以金属钠作催化剂合成1的最佳反应条件，改用甲醇钠作催化剂，最佳反应条件为：苯乙酮50 mmol,n(丙烯酸甲酯) ∶n(苯乙酮)=2.5 ∶1.0,无水环境下，以甲醇钠为催化剂，于50 ℃反应24 h,收率21.8%。

对比两种不同催化剂作用的反应结果，其中甲醇钠作催化剂时反应温度较低，产率相对较高。这是由于甲醇钠的碱性较强，在较低的温度下就能夺得较多苯乙酮的羰基α-H，使苯乙酮的羰基α-碳变成碳负离子，与丙烯酸甲酯发生亲核加成反应，收率较高。

3 结论

文献报道的类似迈克尔加成反应需要先将苯乙酮活化，形成苯乙酮的烯醇硅醚，使其亲电性增强，再与丙烯酸甲酯分子作用生成目标产物，其反应过程中的中间活性化产物的生成量直接决定了最后的产率。本实验结合Michael和Aldol反应的原理和条件，并且根据相应的文献[6～13]，采用了两种迈克尔加成反应的基本方法。经过了对反应催化剂及反应条件的摸索得知，甲醇钠的催化效率比金属钠高，而且甲醇钠催化反应后的副产物少。因此，确定的最终反应过程是：在无水条件下，将丙烯酸甲酯(125 mmol)加入到新制的甲醇钠(50 mL)中，滴加苯乙酮(50 mmol)，于50 ℃反应24 h，收率21.8%。

在本研究中，没有先将苯乙酮合成稳定活化物这一过程，而是在碱的作用下，苯乙酮转化成碳负离子，进而与丙烯酸甲酯缩合。由于碳负离子不稳定，因而产率相对较低。这个反应条件温和、成本低、对环境无危害，但是收率较低。因此需要进一步的研究探索，在现有的基础上提高收率。另外，可以降低催化剂的碱性，改变反应条件，使苯乙酮与等物质量的丙烯酸甲酯进行缩合。在催化剂的选择方面，碱性离子液体[14,15]作催化剂是继续这个研究的一个重要方向。

[1] Makoto Y, Yusuke S, Ikuya S,etal. Michael addition of ketone enolates toα,β-unsaturated esters or amides in a one-pot procedure:Highly efficient effect of lithium salt generated in situ on organotin enolate[J].Synthesis,2005,2:233-239.

[2] Makoto Y, Noriyuki O, Ikuya S,etal. The first michael addition of metal ketone enolates toα,β-unsaturated esters under catalytic conditions:Tin enolate with a catalytic amount of tetrabutylammonium bromid[J].J Org Chem,1999,64:2180-2181.

[3] Makoto Y, Kouji C, Noriyuki O,etal. Michael addition of stannyl ketone enolate toα,β-unsaturated esters catalyzed by tetrabutylammonium bromide[J].J Am Chem Soc,2003,125:7291-7300.

[4] 张建兴,吴达俊,沈永嘉. 2-甲基-6-对甲苯基-1,6-庚二烯的合成[J].有机化学,1995,15:323-325.

[5] Narasaka K, Soal K, Mukaiyama T. The new miachael reaction[J].Chem Lett,1974,30:1223-1224.

[6] NormanC R, Robert L. The chemistry of methyl vinyl ketone.Ⅰ the acetoethylation of ketones[J].J Org Chem,1964,29:2341-2346.

[7] 罗一鸣,肖林香,唐瑞仁,等. 2,6-二(对甲氧基苯甲酰乙酰基)吡啶的合成工艺[J].应用化学,2008,25:433-436.

[8] Zhang F Y, Corey E J. Highly enantioselective michael reactions catalyzed by a chiral quaternary ammonium salt.Illustration by asymmetric syntheses of (S)-ornithine and chiral 2-cyclohexenones[J].Org Lett,2000,2:1097-1100.

[9] Liu K, Cui H F, Nie J. Highly enantioselective michael addition of aromatic ketones to nitroolefins promoted by chiral bifunctional primary amine-thiourea catalysts based on saccharides[J].Org Lett,2007,9:923-925.

[10] 赵昌燕,张向阳,徐中轩,等.α-硝基酮的合成[J].合成化学,2009,17:125-127.

[11] 李坤,李建国,袁伟成,等. 3-叔丁氧甲酰基氨基吡咯烷催化酮和硝基芳基乙烯的Michael加成[J].合成化学,2009,17:239-242.

[12] 汪顺义,纪顺俊. 铜络合物催化的格氏试剂不对称1,4-共轭加成反应研究进展[J].有机化学,2008,28:181-186.

[13] 洪一鸣,沈振陆,莫卫民,等. Oxa-Michael 加成反应的研究新进展[J].有机化学,2009,29:1544-1554.

[14] 王媛媛,宫欣欣,戴立益. 碱性离子液体催化的Claisen-Schmidt缩合反应[J].有机化学,2009,29:1470-1473.

[15] 钟涛,乐长高,谢宗波. 碱性离子液体在有机合成中的应用研究进展[J].有机化学,2010,30:981-987.