3,4-亚甲二氧苯基甲酰哌啶的新合成方法及其晶体结构*

武祥龙, 范於菟, 潘亚磊, 翟远坤, 牛银波, 李晨睿, 梅其炳,2

(1. 西北工业大学 生命学院 空间生物实验模拟技术国防重点学科实验室,陕西 西安 710072; 2. 第四军医大学 药理学教研室,陕西 西安 710032)

谷氨酸受体是脊椎动物中枢神经系统中一类重要的兴奋性神经递质受体，可分为代谢型和离子型两大类[1]。离子型谷氨酸受体是非特异性阳离子通道，包括N-甲基-D-门冬氨酸,α-氨基羟甲基噁唑丙酸(AMPA)和红藻氨酸受体通道，它们在快速兴奋性突触传递中发挥着重要作用[2～4]。AMPA受体是化学门控性离子通道受体，主要介导中枢神经系统的快速兴奋性突触传

Scheme1

递，对突触的传递效率、神经元的整合功能以及突触的可塑性均有重要影响[5]。AMPA受体与中枢神经系统多种疾病相关，如阿尔茨海默病、癫痫、精神分裂症等，可能是这些疾病治疗的潜在靶点[6]，因此AMPA受体引起广泛关注。苯甲酰胺类化合物是AMPA受体的正性变构调节剂，研究表明[7]它们无明显的中枢兴奋作用，却能激活中枢神经，促进神经细胞功能的恢复，使注意力集中，记忆力增强。因此研究苯甲酰胺类化合物具有较大应用价值，有望找到一种治疗中枢系统某些疾病的先导化合物。

3,4-亚甲二氧苯基甲酰哌啶(1)是一种苯甲酰胺类化合物，能够以活性形式通过血脑屏障调节AMPA受体[8]，广泛增强人类和啮齿目动物的记忆力[9]，与茴拉西坦相比能更有力和有效地改善大鼠海马组织中的突触反应[10]。1具有潜在治疗认知功能障碍、神经退行性疾病、精神分裂症和抑郁症的作用,是一个研究AMPA受体变构调节的重要化合物[11,12]，因此，研究1的合成方法具有重要意义。

1的合成传统采用酰氯法[13]，先将胡椒酸与氯化亚砜反应生成酰氯，再与六氢吡啶反应合成目标化合物。该方法的缺点是在酸性条件下生成酰氯，对酸敏感的基团无法承受且产物易消旋。文献[14]报道RuH2(PPh3)4催化胡椒醛和六氢吡啶直接反应制得1，产率52%。

本文以胡椒酸为原料，先利用三氟乙酸N-琥珀酰亚胺酯(2)制备中间体胡椒酸基琥珀酰亚胺酯(3);3与六氢吡啶反应合成1(Scheme 1),总产率73%,其结构经1H NMR, IR, MS, XRD和元素分析确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型数字显微熔点仪(温度未校正);Varian INOVA-400 Hz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);Bruker EQUINOXX55型红外光谱仪(KBr压片);岛津AXIMA-CFR型MALDI-TOF MS型质谱仪;Vario EL Ⅲ CHNOS型元素分析仪;Bruker Smart Arex Ⅱ CCD型X-射线单晶衍射仪(XRD)。

所用试剂均为分析纯。

2.1 合成

(1) 2的合成

在圆底烧瓶中加入三氟乙酸酐250 mL(1.77 mol),剧烈搅拌下于室温分批缓慢加入N-羟基琥珀酰亚胺50 g(0.43 mol),加毕,反应12 h。减压蒸出溶剂得含2的淡黄色冰状固液混合物80 g(取少量样品加入甲醇中，有气泡冒出，表明产物活性好，合成成功;不需提纯,直接用于下一步反应)。

(2)3的合成

在反应瓶中依次加入胡椒酸1.66 g(10 mmol)的THF(50 mL)溶液,无水吡啶4 mL和2 6.33 g(30 mmol),搅拌下于室温反应4 h。蒸除溶剂，残余物用二氯甲烷(80 mL)溶解，1 mol·L-1盐酸(3×80 mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,减压蒸出溶剂得白色固体32.31 g,产率88%, m.p.152 ℃～154 ℃;1H NMRδ: 2.91(s, 4H), 6.09(s, 2H), 6.90(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.76(d, 1H); IRν: 3 103, 2 995, 2 913, 1 771, 1 730, 1 623, 1 485, 1 442, 1 375, 1 263, 1 210, 1 073, 994, 830 cm-1; MSm/z(%): 263(100), 207(27), 149(79), 121(34), 91(10), 65(21); Anal.calcd for C12H9NO6: C 54.76, H 3.45, N 5.32; found C 54.72, H 3.41, N 5.27。

(3)1的合成

在反应瓶中依次加入32.63 g(10 mmol)的CH2Cl2(50 mL)溶液和六氢吡啶2 mL,搅拌下于室温反应2 h。用1 mol·L-1盐酸(3×80 mL)洗涤,无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物用无水乙醇重结晶得针状晶体11.93 g,产率83%, m.p.51 ℃～52 ℃(51 ℃～53 ℃[12]);1H NMRδ: 1.51(m, 6H), 3.43(t, 4H), 6.00(s, 2H), 6.80(d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.92 (d, 1H); IRν: 3 071, 3 006, 2 926, 2 853, 1 713, 1 607, 1 445, 1 282, 1 248, 1 077, 1 034, 929, 802 cm-1; MSm/z(%): 233(100), 214(8), 149(86), 121(36), 91(10), 65(25); Anal.calcd for C13H15NO3: C 66.94, H 6.48, N 6.00; found C 66.99, H 6.52, N 5.96。

1.3 晶体结构测定

将1单晶(0.39 mm× 0.27 mm× 0.20 mm)置衍射仪上，于298(2) K用经石墨单色化的Mo Kα射线源(λ=0.071 073 nm)，以ω-2θ扫描方式，在2.02°<θ<25.1°收集衍射点10 509个，其中独立衍射点2 055个(Rint=0.030 4)。晶体结构由直接法解出，全部非氢原子的坐标及各项异性参数经最小二乘法修正，全部强度数据经Lp因子校正和经验吸收校正。全部计算均用SHELX 97程序[15]完成。1的晶体学数据见表1。1的晶体cif文件已上传至剑桥晶体数据库，CCDC号为815 291，详细晶体数据可以免费从剑桥晶体数据库(http://www.ccdc.cam.ac.uk/conts/retrieving.html)获得。

2 结果与讨论

2.1 合成1的新方法

文献[13]方法采用胡椒酸先与氯化亚砜反应;再与六氢吡啶反应合成1。该方法产品纯度不高，副产物多，需要用层析柱多次分离才能得到纯品，提纯困难。文献[16]报道采用胡椒醛、吗啡啉在氰化钾和对甲基苯磺酸作用下，以水为溶剂制得中间体;再依次与间氯过氧苯甲酸及氢化钠作用，经过多步反应合成1。该方法制备过程复杂，且制备中采用氰化钾、氢化钠等剧毒物质，容易造成环境污染。

本文采用新的合成方法，利用生物化学中常用的酯化试剂2，于室温通过两步反应快速合成1，用稀盐酸洗涤即得中间体纯品;通过重结晶直接获得1纯品。该方法操作简单易行、产率高达83%，为合成1提供了一种新的途径。

表 1 1的晶体学参数Table 1 Crystal data and refinement details of 1

2.2 1的晶体结构

通过无水乙醇重结晶，缓慢冷却可生长成符合XRD测试要求的1单晶。1的部分键长、键角和扭转角见表2，氢键信息见表3;图1和图2分别为1的堆积图和晶体椭球图。由图2和表2可见，吡啶环为典型的椅式结构;胡椒酸平面与N1, C1和C5三个原子构成平面的二面角是88.71°，即哌啶环与苯环平面接近垂直。从图2可以看出，分子内有弱的C-H┈O相互作用(分子内氢键)。这些氢键对晶体的组成、稳定性和晶体的生成起了重要的作用。1的键长和键角都在正常范围内。

表 2 1的部分键长和键角Table 2 Selection bond lengths and angles of 1

表 3 1的氢键键长和键角Table 3 Hydrogen bond lengths ans bond angles of 1

ⅰ0.5+x, 0.5-y, 1-z;ⅱ1.5-x, -0.5+y, z;ⅲ-1+x, 1.5-y, -0.5+z;ⅳ1.5-x, -0.5+y, z

图 1 1的堆积图Figure 1 The packing diagram of 1

图 2 1的椭球图(椭球几率30%)Figure 2 The ellipsoidal diagram of 1

3 结论

本文为1的合成提供了一种新方法。该方法操作简便、产率高、具有工业化生产潜力等优点。得到并且解析的1晶体结构在分析AMPA受体变构过程中具有潜在的应用价值。

[1] Black M D, Wotanis J, Schilp D E,etal. Effect of AMPA receptor modulators on hippocampal and cortical function[J].Eur J Pharmacol,2000,394(1):85-90.

[2] Black M D. Psychopharmacology of glutamate-therapeutic potential of positive AMPA modulators[J].Psychopharmacology,2005,179(1):154-163.

[3] Lomeli H, Mosbacher J, Melcher T,etal. Control of kinetic properties of AMPA receptor channels by nuclear RNA editing[J].Science,1994,266(5191):1709-1713.

[4] Sommer B, Keinanen K, Verdoorn T A,etal. Flip and flop:A cell-specific functional switch in glutamate-operated channels of the CNS[J].Science,1990,249(4976):1580-1585.

[5] Koike K, Tsukada S, Tsuzuld K,etal. Regulation of kinetic properties of GluR2 AMPA receptor channels by altermative splicing[J].J Neurosci,2000,20(6):2166-2174.

[6] Zarate C A, Manji H K. The role of AMPA receptor modulation in the treatment of neuropsychiatric diseases[J].Experimental Neurology,2008,211(1):7-10.

[7] Yamada K A. Modulating excitatory synaptic neurotransmission:Potential treatment for neurological disease[J].Neurobiol Dis,1998,5(2):67-80.

[8] Stubli U, Perez Y, Xu F B,etal. Centrally active modulators of glutamate receptors facilitate the induction of long-term potentiation in vivo[J].Proc Natl Acad Sci,USA,1994,91(23):11158-1162.

[9] Stubli U, Rogers G, Lynch G. Facilitation of glutamate receptors enhances memory[J].Proc Natl Acad Sci,USA,1994,91(2):777-781.

[10] Ito I, Tanabe S, Khoda A. Allosteric potentiation of quisqualate receptors by a nootropic drug anuractctam[J].J Physiol,1990,424:533-543.

[11] Kapus G, Bódi I, Pataki,etal. Differential modulation of the GYKI 53784-induced inhibition of AMPA currents by various AMPA-positive modulators in cerebellar Purkinje cells[J].Eur J Pharmacol,2000,397(1):43-47.

[12] 裴印权,郝鹏飞,谢淑娟. 胡椒基酰哌啶(7308)的中枢药理作用研究[J].北京医学院学报,1980,12(2):107-110.

[13] Do G S, Lim J K, Woo W S. Synthesis and central nervous depressant activities of piperdine derivatives[J].Yakhak Hoechi,1986,30(4):163-168.

[14] Naota T, Murahashi S I. Ruthenium-catalyzed transformations of amino alcohols to lactams[J].Synlett,1991,10:693-694.

[15] Sheldrick G M, SHELXL-97:Program for solution crystal structure and refinement[K].University of Göttingen,Germany,1997.

[16] Mcevoy F J, Albright J D. Alkylations and acylations of alpha-(aryl)-4-morpholineacetonitriles(masked acyl anion equivalents) and their use in 1,4-additions[J].J Org Chem,1979,44(25):4597-4603.