阿立哌唑及氟哌啶醇治疗儿童青少年抽动障碍的开放性对照研究

高 蓉 周渊东 黄自勇 汤继红 陆海平

抽动障碍(Tic disorders，TS)是指身体任何部位的一组或一群肌肉发生的不自主、快速、重复的收缩或/和发声。抽动症状带有不可克制性，但有时可忍住一段时间，紧张时加重，睡眠时消失。抽动障碍的病理学机制中极有可能存在脑内多巴胺系统的异常［1］，因而在临床上，常使用具有多巴胺受体阻断作用的药物如硫必利、氟哌啶醇等治疗，其中，氟哌啶醇己成为控制抽动症状的一线药物［2］。应用于精神科临床的非典型抗精神病药物阿立哌唑，在阻断多巴胺受体的同时，具有多巴胺受体部份激动作用的药理特性，因而推测阿立哌唑可能对抽动症状有疗效。先前已有数项国内外的临床研究显示阿立哌唑成功治疗抽动障碍，且具有较好的疗效及耐受性［3］，本研究再次以氟哌啶醇为对照进一步探讨阿立哌唑对抽动障碍的有效性及安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 病例来源于2011 年3 月～2012 年3月的门诊患者，共48 例，所有参试者均经本人和(或)其监护人知情同意。入组标准:①符合《中国精神障碍分类与诊断标准(第3 版)》(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third version，CCMD-3)有关抽动障碍中短暂性抽动障碍、慢性运动或发声抽动障碍以及Tourette 综合征的诊断标准;②耶鲁抽动症严重程度量表(Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS)分≥22 分，严重程度至少在中级以上;③实验室检查无明显异常;④能吞咽药丸;⑤为本地患者，并承诺保证完成本项研究。排除标准:①既往或现有癫痫、脑电图异常、有物质依赖者;②先前曾使用过氟哌啶醇或阿立哌唑治疗者;③韦氏儿童智力量表修订本(Wechsler Intelligence Scale for Children-Revision，WISC-R)分IQ≤70 分者;④共病情绪障碍、精神病性症状者，但不排除抽动症常共病的多动症及强迫症;⑤严重的内科疾病;⑥有物质依赖史或倾向者;⑦基线时有任何实验室或检查异常;⑧非本地患者和不能保证完成本项研究者。

1.2 方法

1.2.1 研究设计 是一项前瞻性的为期8 周的开放性、非随机、平行对照的临床研究。所有受试者在基线时均进行常规实验室、心电图、静息状态下心率及血压、身高、体重、体格及神经系统检查。

1.2.2 治疗方法 按照随机数字表将患者按2:1比例分配入阿立哌唑或氟哌啶醇治疗组。阿立哌唑起始剂量为2.5mg/d，据其耐受性情况每周加量2.5～5.0 mg/d，最大允许剂量为20.0 mg/d。当出现激越、失眠等常见不良反应时，可合用苯二氮类药物。氟哌啶醇组起始剂量为1mg/d，每周加量2mg/d，最大剂量为8 mg/d。当出现急性肌张力障碍时，可合并使用苯海索。每组持续治疗8 周，在研究期间，治疗精神科共病的药物不事先应用。

1.2.3 结果评定 分别使用YGTSS 量表、副反应量表 (Treatment EmergentSymptom Scale，TESS)评定疗效及不良反应。在患者入组前及治疗后8 周，分别由至少3 名参加本研究的医生对患者进行YGTSS、TESS 评定。在研究开始及研究终点，分别进行体检、神经系统检查及心电图检查。

1.2.4 统计分析 采用SPSS 16.0 进行统计分析，计量资料使用±s 表示，采用t 检验;计数资料采用χ2检验，显著性检验水平为双侧α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况 48 例受试者中，31 例使用阿立哌唑治疗，17 例使用氟哌啶醇。26 例(54.1%)为Tourette＇s 综合征，11 例(21.9%)为慢性运动与发声障碍。18 例(37.5%)共病其他精神障碍，最多见的是ADHD(31.3%)。平均病程(3.0 ±2.7)年。

两组在性别比、IQ 总分、抽动障碍的类型、共病情况、病程之间比较差异均无统计学意义(P ＞0.01)，但阿立哌唑组的平均年龄(11.2 ±3.5)岁，高于氟哌啶醇组(8.6 ±2.9)岁，差异有统计学意义(P ＜0.01)。见表1。

表1 48 例儿童青少年抽动障碍的人口学及临床特征

2.2 阿立哌唑及氟哌啶醇对抽动症状的有效性

表2 两组治疗8 周后的YGTSS 分(±s，分)

表2 两组治疗8 周后的YGTSS 分(±s，分)

注:* P ＜0.001。

在基线水平及治疗8 周后，两组间YGTSS 运动、发声及抽动总分差异无统计学意义(P ＞0.05)。治疗后阿立哌唑组抽动总分较治疗前降低(P ＜0.01)，但治疗前后运动分及发声分差异无统计学意义(P ＞0.05)。氟哌啶醇组治疗后抽动总分较治疗前也降低(P ＜0.01)，但治疗前后运动分及发声分差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表2。

2.3 常见不良反应 阿立哌唑组最常见的不良反应为睡眠过度(58.1%)，恶心呕吐(29.0%)、锥体外系统症状(19.4%)及头痛(16.1%);而氟哌啶醇组最常见的不良反应为睡眠过度(82.4%)、头痛(58.8%)、锥体外系统症状(41.2%)、恶心呕吐(23.5%)、胃肠症状(11.8%)、易激惹(11.8%)、头昏(11.8%)及胸部不适感(11.8%)。阿立哌唑组的睡眠过度、锥外症状及头痛的发生率较氟哌啶醇组低(χ2=4.17、7.84、24.34，P 均＜0.05)。治疗前后所有实验室检查指标均在正常参考值范围内。治疗8 周后与治疗前相比，阿立哌唑组及氟哌啶醇组的体重平均每周分别增加0.16kg 及0.21kg，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

3 讨论

氟哌啶醇是目前临床上治疗抽动障碍的公认药物，但因其耐受性差，使得临床应用受到限制。近年来，临床上曾试用多种非典型抗精神病药物利培酮、喹硫平、奥氮平［4-5］等治疗抽动障碍。阿立哌唑由于其独特的多巴胺部份激动剂的药理学机制及良好的安全性，也被国内外研究者尝试用于儿童抽动障碍的治疗。有研究认为阿立哌唑能有效降低抽动障碍患者的YGTSS 评分，且具有良好的安全性和耐受性。但梁月竹等［6］的研究缺乏对照组，其结果认为阿立哌唑治疗后的第2、4、8周末均可显著改善抽动障碍者的YGTSS 量表总分。刘智胜等［7］的研究则是以硫必利作为对照，其结果认为从第二周末起，两者均可显著降低YGTSS 量表运动抽动分、发声抽动分、功能损害分及总分，在第12 周末时，两者的YGTSS 量表减分率及有效率差异均无统计学意义(P ＞0.05)。本研究也将阿立哌唑与氟哌啶醇加以对照，但仅比较了治疗后8 周与治疗前基线水平时的YGTSS分，结果显示两者均能降低YGTSS 总分，但对运动、发声分无明显改善，这与任志斌等［8］的研究结果类似。国外的研究［9］也认为阿立哌唑有希望适用于儿童抽动障碍的治疗。

在不良反应方面，梁月竹等［6］观察到阿立哌唑的常见不良反应为嗜睡、头痛、恶心、乏力、锥体外系统症状。刘智胜等［9］认为阿立哌唑治疗出现的常见不良反应与硫必利差异无统计学意义(P＞0.05)。而本研究发现，阿立哌唑组最常见的不良反应为睡眠过度，恶心呕吐、锥体外系统症状及头痛，且阿立哌唑组的睡眠过度、锥体外系症状及头痛发生率在治疗8 周末显著低于氟哌啶醇(P ＜0.05)，这也与任志斌等［8］的研究一致，未观察到严重的危及生命的不良反应。

综上所述，阿立哌唑对抽动障碍的疗效与氟哌啶醇相当，在耐受性方面优于氟哌啶醇。但本研究样本量较小且是一项非随机、非盲法的开放性研究，易受包括访视频率、量表评定一致性等在内的非药物相关因素的影响。另外，本研究中阿立哌唑组患者的年龄较氟哌啶醇组的年龄大，也可能对本研究结果有一定的影响。

1 Leckman JF.Tourette＇s syndrome［J］.Lancet，2002，360:1577～1586.

2 Rampello L，Alvano A，Battaglia G，et al.Tic disorders from pathophysiology to treatment［J］.J Neurol，2006，253:1～15.

3 Murphy TK，Mutch PJ，Reid JM，et al.Open label aripiprazole in the treatment of youth with tic disorders［J］.J Child Adolesc Psychopharmacol，2009，19:441～447.

4 Gilbert DL，Batterson JR，Sethuraman G，et al.Tic reduction with risperidone versus pimozide in a randomized double-blind crossover trial［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2004，43:206～214.

5 Barzman D，Gernert B，Delbello M.Quetiapine for chronic motor tic disorder［J］.Am J Psychiatry，2004，161:1307.

6 梁月竹，周福春，郑毅，等.阿立哌唑治疗抽动障碍的临床研究［J］.精神医学杂志，2010，23(1):34～35.

7 刘智胜，陈燕惠，邹丽萍，等.阿立哌唑治疗Tourette 综合征患儿的多中心对照研究［J］.中华儿科杂志，2011，49(8):572～576.

8 任志斌，金卫东，王鹤秋.阿立哌唑与氟哌啶醇治疗儿童抽动障碍的对照研究［J］.中国神经精神疾病杂志，2012，38(4):222～224.

9 Gibson AP，Crismon ML，Mican LM，et al.Effectiveness and tolerability of aripiprazole in child and adolescent inpatients:a retrospective evaluation［J］.Int Clin Psychopharmacol，2007，22:101～105.