中西医结合疗法对慢性肾衰竭患者肿瘤坏死因子α及纤溶酶原激活物抑制物1的干预作用

胡蜀宾 赵雯红 张金楠 张国瑛 左建娇

(河北省石家庄市中医院肾内科，河北 石家庄 050051)

近年研究发现，慢性肾衰竭(Chronic renal failure，CRF)患者体内普遍存在“微炎症状态”，即由非微生物感染引起，表现为血液中急性时相蛋白、炎症因子升高，导致患者各种并发症的非显性炎症状态[1]。而肿瘤坏死因子α(TNF-α)为前炎症细胞因子，可诱导各种急性时相蛋白、炎症细胞因子在血管内皮细胞的表达，导致血管内皮细胞损伤，而且可通过影响机体的纤溶系统促进血栓的形成[2]，由此加重了肾小球硬化。中西医结合疗法指在常规西药治疗基础上，以中药汤剂为主，辅以中药灌肠、中药熏洗的综合治疗方法，据我们长期临床观察，治疗CRF效果较好。本研究通过观察中医综合疗法对CRF患者TNF-α、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的影响，探讨此方法对机体“微炎症状态”的干预作用及延缓CRF的可能作用机制。

1 资料与方法

1.1 诊断及排除标准 按慢性肾脏病(CKD)临床分期标准[3]，诊断为CKD 4期患者。排除引起炎性因子增高的其它疾病，如急慢性感染、结缔组织病、恶性肿瘤、慢性肝病等。

1.2 一般资料 选择本院2011-06—2012-06门诊(74例)和住院(46例)的CKD 4期患者120例，随机(单盲法)分为4组，各30例，单纯西药组(A组)，男18例，女12例；年龄49～67岁，平均(58.03±6.44)岁；病程2～7年，平均(4.4±1.93)年。西药加中药组(B组)，男17例，女13例；年龄50～65岁，平均(59.2±7.27)岁；病程2～7年，平均(5.1±2.69)年。西药加中药加中药灌肠组(C组)，男16例，女14例；年龄47～66岁，平均(54.4±4.37)岁；病程3～7年，平均(4.9±2.57)年。西药加中药加中药灌肠加中药熏蒸组(D组)，男15例，女15例；年龄50～65岁，平均(57.8±6.03)岁；病程3～6年，平均(4.0±1.71)年。4组一般资料经统计学处理在年龄、性别、病程方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 西药组(A组) 给予常规西药降压、纠正贫血、纠正酸中毒、补钙及饮食疗法等对症治疗。

1.3.2 西药加中药组(B组) 在西药组常规治疗基础上加中药汤剂补脾益肾活血降浊方加减。药物组成：黄芪30 g，白术12 g，茯苓12 g，生地黄15 g，山药15 g，山茱萸15 g，丹参15 g，大黄9 g，积雪草15 g，土茯苓15 g，枳壳10 g(由本院中药房煎制)。每日1剂，水煎取汁300 mL，分早晚2次温服。

1.3.3 西药加中药汤剂加中药灌肠组(C组) 在西药加中药组治疗基础上加中药灌肠方(大黄30 g，丹参30 g，煅牡蛎30 g，蒲公英30 g)，每晚1剂，保留灌肠，每次200 mL，保留20～30 min。

1.3.4 西药加中药加中药灌肠加中药熏蒸组(D组) 在西药加中药汤剂加中药灌肠组治疗基础上加中药熏蒸外洗法。药物组成：地肤子30 g，苦参30 g，蛇床子30 g，白鲜皮30 g，野菊花30 g，丹参30 g，熏蒸泡浴，每日1剂，水温设为35～40 ℃，每次20～30 min。

1.3.5 疗程 4组均治疗3个月。

1.4 检测指标 采用全自动生化分析仪(美国贝克曼公司)检测各组治疗前后血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)水平；酶联免疫吸附(ELISA)法测定各组治疗前后血清TNF-α、血浆PAI-1水平，TNF-αELISA试剂盒：北京博奥森生物技术有限公司。PAI-1 ELISA 试剂盒：上海太阳生物技术有限公司。严格按照试剂盒说明书进行检测。

2 结 果

4组治疗前后Cr、BUN、TNF-α及 PAI-1变化比较见表1。

表1 4组治疗前后Cr、BUN、TNF-α及PAI-1变化比较 ±s

与本组治疗前比较，□P<0.05；与A组治疗后比较，*P<0.05；与B组治疗后比较，△P<0.05；与C组治疗后比较，◇P<0.05

由表1可见，治疗前各组各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后比较，A组Cr、BUN及TNF-α差异无统计学意义(P>0.05)，PAI-1水平降低(P<0.05)；B、C、D组治疗前后比较，Cr、BUN、TNF-α及血浆PAI-1水平均降低(P<0.05)。

治疗后，与A组比较，B、C、D组Cr、BUN、TNF-α及血浆PAI-1水平均降低(P<0.05)；与B组比较，C、D组BUN均降低(P<0.05)，D组Cr降低(P<0.01)，血清TNF-α、血浆PAI-1均无统计学意义(P>0.05)；与C组比较，D组Cr降低(P<0.05)，BUN、血清TNF-α及血浆PAI-1均无差异统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

研究表明，CRF患者的微炎症状态是由于肾小球滤过功能下降，毒素潴留、氧化应激、液体超负荷以及透析膜生物不相容等因素导致的以单核巨噬细胞系统激活，TNF-α、白细胞介素1(IL-1)、IL-6等细胞因子释放为中心的慢性炎症过程，是一种非显性的炎症状态，临床往往没有症状，然而可导致CRF患者并发动脉粥样硬化(AS)、营养不良，即所谓“营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征”(MIA综合征)[4]。TNF-α是一种具有多种生物学活性的前炎症细胞因子，是机体炎症及免疫反应的重要调节因子。TNF-α可刺激机体成纤维细胞的增生，使多种转录因子、细胞因子、黏附分子等表达增强；介导中性粒细胞、单核细胞与内皮细胞结合，导致血管内皮细胞受损；可刺激系膜细胞分裂增殖及系膜基质(ECM)合成增加，在肾小球硬化、肾间质纤维化中发挥重要作用。

PAI-1为组织型纤溶酶原激活物(t-PA)抑制剂，由血管内皮细胞合成分泌，生理情况下与t-PA维持等比例平衡；病理状态下参与肾小球和肾间质ECM的代谢，使t-PA不可逆地失活，从而抑制纤溶系统活性，ECM降解减少，导致系膜区ECM积聚及肾小球硬化、肾间质纤维化[5]。如上所述，TNF-α引起的机体炎症细胞增多可使血管内皮细胞受损，影响PAI-1与t-PA的平衡状态，使PAI-1表达增强[6]，由此加重肾脏纤维化进展。

可见，抑制TNF-α表达对于改善患者“微炎症状态”、恢复纤溶系统平衡，进而减轻肾脏纤维化，延缓CRF进展具有重要意义。目前，现代医学尚缺乏特效药物，而中医中药以其多靶点、整体调节、个体化的治疗特点在CRF防治方面具有独特的作用和不可替代的优势。中医认为CRF的基本病机为本虚标实，本虚为脾肾衰败，标实多为血瘀、湿浊、痰凝、水饮，内蕴为毒，浊邪壅滞，而发为本病，治疗上多以补脾益肾、活血化浊排毒为法。由于微炎症状态形成的物质基础是多种炎症因子的分泌增多，故“微炎症状态”可归属于中医学的“浊毒”范畴，而t-PA/PAI-1失衡导致的肾小球硬化和间质纤维化，与“血瘀”病机相似，故以TNF-α、PAI-1为观察指标，旨在探讨中西医结合疗法发挥功效的内在机制。中西医结合疗法为在常规西药治疗基础上，主要包括中药汤剂口服、中药保留灌肠、中药熏蒸“三位一体”的综合治疗方案。中药汤剂口服即通过内服补脾益肾活血降浊方辨证加减，以改善患者临床症状，降低血Cr、BUN及提高机体免疫力、减少感染，为临床治疗CRF的主要措施，方中黄芪、白术、茯苓、生地黄、山茱萸补脾益肾、利水消肿为君药，丹参、大黄活血化瘀清热，积雪草、土茯苓清热燥湿化浊为臣，枳壳疏肝理气为佐，共奏补脾益肾、活血降浊之功。中药保留灌肠即用中药汤剂直接灌注到人体结肠内，利用结肠的吸收和排泄功能，以清除有害代谢产物和毒素，降低血Cr、BUN，方中大黄清热解毒、活血通便，丹参清热凉血、活血化瘀，煅龙骨、煅牡蛎软坚散结、化浊排毒，蒲公英清热解毒。诸药共奏清热解毒、活血化瘀、软坚散结之功。中药熏蒸即采用中药汤剂熏蒸外洗方法发汗排毒、祛风止痒，可促进体内代谢废料与水分从皮肤排泄，改善CRF患者水肿及皮肤瘙痒症状，降低血Cr、BUN，方中地肤子、苦参、蛇床子、白鲜皮清热燥湿、杀虫止痒，野菊花清热解毒，丹参凉血活血。药理研究表明，以上中医疗法所采用的中药如大黄、丹参、积雪草、牡蛎或其有效成分对CRF患者具有显著降低血Cr、BUN的作用，从而改善患者临床症状，延缓CRF进展[7]。多项临床及实验研究表明，口服中药汤剂辨证治疗CRF对改善患者微炎症状态具有积极意义[8-9]。

本研究结果表明，中西医结合疗法与单纯西药治疗比较，可明显降低患者血清TNF-α、血浆PAI-1水平，并显著改善肾功能。中西医结合疗法A、B、C组相互比较，口服中药汤剂加中药灌肠加中药熏洗疗法降低血Cr、BUN水平疗效较好，而降低血清TNF-α、血浆PAI-1水平A、B、C 3组疗法差异无统计学意义，表明中医综合疗法在显著改善CRF患者肾功能的同时，亦可通过下调TNF-α表达而抑制“微炎症状态”，减轻血管内皮细胞功能紊乱，从而PAI-1水平下降，纤溶活性提高，ECM沉积于肾脏减少；另一方面，血Cr、BUN的降低减轻了毒素对血管内皮细胞的损伤，亦促使PAI-1合成减少，由此抑制了血栓形成及肾脏纤维化，从而达到延缓CRF进展的治疗效果。再者，3种中西医结合疗法组合降低TNF-α、PAI-1水平无统计学意义，提示中药汤剂口服在改善CRF患者“微炎症状态”方面具有较为重要的作用，故应为中西医结合疗法的基础及核心治疗方案。

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