麻疹病毒受体与病毒侵入

逯光文，高福,2，严景华

1 中国科学院微生物研究所 中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室，北京 100101

2 中国科学院北京生命科学研究院，北京 100101

麻疹病毒 (Measles virus，MV)是引起小儿麻疹的病原体。麻疹是一种高度接触性的传染性疾病，据世界卫生组织 (World Health Organization)统计，全球每年有约2 000万儿童罹患麻疹，仅2010年就有约13.93万患儿死于麻疹病毒感染[1]。麻疹病毒传染性强、发病率高，除引起常见的咳嗽，高烧，恐光和遍及面部、躯干和上肢的皮疹外，还易与支气管肺炎或脑膜炎等并发，造成很高的死亡率[2-3]。

麻疹病毒属副黏病毒科麻疹病毒属，呈球形，为具囊膜的负链 RNA病毒[4]。病毒基因组编码核衣壳蛋白 (Nucleocapsid protein，N)、磷酸化蛋白 (Phosphoprotein，P/C)、基质蛋白(Matrix protein，M)、毒力蛋白 (Virulence factor，V)、膜融合蛋白 (Membrane fusion protein，F)、血凝素蛋白 (Hemagglutinin，H)及聚合酶(RNA polymerase，L)。H和F蛋白位于病毒膜表面。在病毒的感染过程中，H蛋白与宿主特异性受体分子结合，起始病毒对细胞的感染。F蛋白直接介导病毒与宿主细胞膜的融合，完成病毒的入侵过程[4]。目前已经发现的麻疹病毒受体有CD46 (Membrane cofactor protein，MCP)、CD150(Signaling lymphocyte activation molecule，SLAM)及最近发现的 Nectin-4 (Poliovirus receptor-related protein 4，PVRL4)[5-9]。这些受体的发现极大地促进了麻疹病毒感染释放机制的研究，同时，麻疹病毒H蛋白与3个受体复合体的结构解析对抗病毒药物的设计及肿瘤治疗性病毒株的构建具有重要的意义。

1 麻疹病毒的受体分子

1954年，Enders和Peeble首次分离出了麻疹病毒[10]，然而直到1993年才发现了第一个麻疹病毒的受体 CD46，两个不同的研究小组同时报道了在麻疹病毒不敏感细胞中转染CD46可以导致麻疹病毒 (Edmonston疫苗株)的感染[6-7]。CD46也称作补体调节蛋白 (Complement regulatory protein)、膜共因子蛋白 (Membrane cofactor protein)或滋养层白细胞常见抗原(Trophoblast leukocyte common antigen)。除红细胞外，人的大多数细胞表达CD46。CD46是一种丝氨酸蛋白酶，通过裂解C4b和C3b保护自身细胞免受补体介导的损伤[11]。CD46还充当一个共刺激因子诱导CD4+细胞向Treg细胞分化防止自身免疫性疾病的发生[12]，因此，一些病毒和细菌病原体似乎利用这个属性直接结合CD46诱导免疫抑制[13]。研究表明，野生型麻疹病毒在猴肾细胞Vero及人宫颈癌细胞HeLa连续传代，H蛋白第481位的天冬氨酸突变成酪氨酸、第546位的丝氨酸突变成甘氨酸后，H蛋白即能够利用CD46作为受体，病毒转变成这两种细胞的适应株[14-16]。CD46是典型的I型跨膜蛋白，其胞外包含4个短的重复序列 (Short consensus repeat，SCR1–SCR4)，N-端的 SCR1和 SCR2参与麻疹病毒H蛋白的结合[17]。

2000年，Tatsuo 等发现了第 2个麻疹病毒的受体-信号淋巴细胞活化分子 (Signaling lymphocyte activation molecule，SLAM)，也称作CD150[8]。该受体能够被临床麻疹病毒株和疫苗株共同识别。SLAM可以在淋巴细胞，活化的和记忆性T细胞、B细胞，血小板，单核细胞，NKT细胞以及成熟的DC细胞中表达[18]。作为自身的配体，SLAM参与各种免疫功能，包括：T细胞和B细胞的共刺激、Th1细胞IFN-g的分泌及抑制B细胞的凋亡等[18-19]。SLAM属于免疫球蛋白家族成员，其胞外包含1个V型和1个C2型免疫球蛋白样 (Ig-like)结构域。位于N-端的V结构域与麻疹病毒H蛋白的结合介导病毒的粘附。研究表明麻疹病毒H蛋白与SLAM的亲和力比H蛋白与CD46的亲和力高5倍[20]，无论疫苗株还是野生病毒株都更倾向于利用SLAM作为受体。

尽管SLAM被发现作为麻疹病毒的受体，然而，不断有证据显示，麻疹病毒能够不依赖于CD46和SLAM感染上皮细胞和一些肿瘤细胞。利用基因微阵列技术，比较麻疹病毒易感和非易感细胞基因表达水平的差异，麻疹病毒的第3个受体分子得以发现。两个研究小组在 2012年同时报道了Nectin-4在上皮细胞和肿瘤细胞中作为麻疹病毒的受体[5,9]。Nectin-4属于 Ig球蛋白超家族中的Nectin家族，该家族包括9个成员：4个Nectin分子 (Nectin 1-4)和5个Nectin样分子 (Nectin-like 1-5，Necl 1-5)[21]。所有家族成员都是典型的Ⅰ型跨膜蛋白，由胞外段、跨膜区和胞内段组成。胞外段包含3个Ig结构域，N端是1个V结构域[21]。Nectin分子的胞内结构域能够与含PDZ的蛋白afadin结合，引起actin的聚集，Necl则没有该功能[22]。Nectin家族成员能够形成同源或异源二聚体参与钙不依赖的细胞粘附过程，与细胞迁移、增殖及神经突触形成等功能相关[23]。Nectin-4在胎盘滋养细胞、胃腺细胞以及肺、乳腺和卵巢腺瘤中高表达，在扁桃体、口腔黏膜、食道、以及呼吸道上皮细胞中也存在一定水平的表达[5,9]。抗Nectin-4 V结构域的抗体能够完全阻断麻疹病毒的侵入，表明Nectin-4以N-端的V结构域介导病毒与宿主的相互作用。除了麻疹病毒利用Nectin-4作为受体外，Nectin家族还有些成员也被病毒所利用，如：Necl-5(CD155)是脊髓灰质炎病毒的受体[24]，Nectin-1是人单纯疱疹病毒 HSV1、HSV2以及牛疱疹病毒BHV-1受体[25]等。

尽管有报道认为DC-SIGN和Langerin能够结合麻疹病毒的 H蛋白，并促进麻疹病毒的感染，但是，它们的相互作用不能引起病毒的膜融合过程，因此，不能算作麻疹病毒的受体[26-27]，但它们可能参与了病毒与细胞的黏附。事实上，DC-SIGN与多种病毒的囊膜蛋白结合，如艾滋病病毒、丙型肝炎病毒等。

2 麻疹病毒受体在病毒感染和释放中的作用

过去一直认为麻疹病毒是通过上呼吸道感染宿主，然而近几年来的研究表明，肺泡巨噬细胞、DC细胞表面表达丰富的SLAM分子，它们才是麻疹病毒早期感染的靶细胞[28-30]。未成熟的DC细胞突触能够穿过肺泡上皮细胞俘获病毒，病毒感染DC细胞的过程大致是通过以下的机制：尽管未成熟的DC细胞表面不表达SLAM，但麻疹病毒与DC细胞表面的DC-SIGN相互作用，诱导中性和酸性鞘磷脂酶 (Sphingomyelinase，SMase)的活化，DC-SIGN 依赖的 SMase 的活化将 SLAM 从胞内储藏腔招募到细胞表面[31]，促进病毒的感染。感染的DC细胞携带病毒进入引流淋巴结，将病毒呈递给单核细胞、T细胞、B细胞，病毒在这些感染的淋巴细胞中复制，造成初期的病毒血症。扩增的病毒进一步感染二级淋巴器官如胸腺、脾脏、扁桃体等，导致二级病毒血症和急性免疫抑制[29]。接着病毒进一步扩散，通过上皮细胞表面表达的Nectin-4受体感染皮肤、肾脏、胃肠道、肝脏和呼吸道，并在上皮细胞中大量复制，然后从上皮细胞的顶部释放出来，通过咳漱或喷嚏传染给另一个个体[5,9,32](图1)。这样，SLAM和Nectin-4 尽管都是麻疹病毒的受体，然而SLAM和Nectin-4分别在病毒早期感染、病毒晚期感染和病毒释放过程中扮演重要角色，同时DC-SIGN尽管不是病毒融合所必需的，但是麻疹病毒与DC-SIGN的相互作用对病毒的早期感染起着重要作用。

图1 麻疹病毒的感染过程 (麻疹病毒H蛋白结合于未成熟DC表面的DC-SIGN分子，招募SLAM分子到细胞表面；随后病毒H与SLAM分子特异性相互作用，介导病毒对SLAM高表达淋巴细胞 (如B，T细胞等)和DC细胞的感染；病毒随淋巴细胞进一步扩散，通过结合 Nectin-4分子感染上皮细胞，在上皮细胞中大量复制，并从上皮细胞顶部释放)Fig. 1 Routes of measles virus infection. The initial settlement of the measles virus on the surface of immature DCs can be mediated by the interaction between viral H protein and DC-SIGN. This could lead to an increased recruitment and concentration of receptors such as SLAM from intracellular storage compartments. Then specific binding of H to SLAM leads to virus entry into lymphocytes such as T and B cells, and DCs, establishing early measles virus infection.The virus-infected leukocytes could carry the viruses to distal sites such as the skin, gastrointestinal and respiratory tracts, and etc, where measles virus is able to recognize Nectin-4 to infect epithelial cells. After further amplification,the virus is shed from the apical surface of epithelial cells during late infection.

3 麻疹病毒H蛋白与受体结合模式

麻疹病毒的H蛋白是由617个氨基酸组成的II型跨膜蛋白，C-末端在病毒膜外侧。膜内侧只有35个氨基酸残基。C-末端154～617位氨基酸形成H蛋白的“头部”，该部分负责与受体结合。靠近膜的 96个氨基酸残基为“颈部”区，该区域在139和154位有两个半胱氨酸，可能形成两个分子间的二硫键，使H蛋白形成共价连接的二聚体，并在病毒表面进一步装配成四聚体结构。当头部与受体结合后，引起H蛋白四聚体的分子重排，从而激活膜融合蛋白F，引发病毒与宿主细胞的膜融合[4]。2007年，两个研究小组几乎同时解析了疫苗株 (Edmonston strain)H蛋白头部的晶体结构[33-34]。晶体结构显示，H蛋白的头部呈二聚体，两个分子之间有二硫键相连。与其他副粘病毒相似，每一个单体是由 6个叶片(Blades b1-b6)组成的b-螺旋桨形 (b-propeller)结构；每一个叶片包含 4个反向平行的b-折叠(S1-S4)，b-叶片之间通过S1和S4延伸出来的环(Loop)区相连，S1和S2组成了中心“裂隙”的底部。结构还显示，在H分子的中心存在一个唾液酸样结合位点，但麻疹病毒的H蛋白不与唾液酸结合，也不具有神经氨酸酶活性。

2010年，Santiago等解析了疫苗株(Edmonston strain)变异体 H蛋白 (这个变异体H蛋白546位的丝氨酸被甘氨酸取代，增强了与CD46的亲和力)与受体 CD46的复合物晶体结构[35]。与没有结合受体的H蛋白相比，结合CD46不会引起H蛋白发生明显的构象改变。CD46分子通过其N-端的SCR1和SCR2以及这两个结构域之间的loop结合于H蛋白b4-b5桨叶片之间的沟槽内。SCR1及延伸的D’D loop形成一个凸起插入H蛋白，SCR1与SCR2之间的界面将H蛋白b4/b5之间的疏水口袋紧紧锁住，SCR2的一面紧靠着H蛋白的b4。二聚体中每一个单体都结合一个CD46分子。

2011年Hashiguchi等解析了麻疹病毒H蛋白与第2个受体SLAM (猴SLAM，maSLAM)V结构域 (maSLAM-V)的复合物晶体结构[36]。maSLAM-V呈现典型的V-型免疫球蛋白样结构，由 BED 和 AGFCC’C’两组b-折叠片组成。在复合物结构中，maSLAM-V 通过其 AGFCC’C’折叠片与H蛋白的b4、b5、b6桨叶片发生广泛的相互作用，介导两分子的结合；其中H-b5形成与SLAM的结合中心，这与之前的突变实验结果高度一致。与CD46相似，SLAM的结合也不会引起麻疹病毒H蛋白的构象变化。在该复合物结构中同样存在两个H分子，形成典型的二聚体结构；但Hashiguchi等通过细致分析发现，结构中的 H/SLAM 二聚体可以进一步装配形成两种形式的四聚体构象，相应的在293T细胞中表达全长麻疹H蛋白，的确能够观察到四聚体的存在。另外，目前认为病毒表面H蛋白四聚体的分子重排对于后续的膜融合过程是至关重要的。虽然还没有切实证据，但在该复合物结构中观察到的两种四聚体构象很可能代表了分子重排前后的 H四聚化形式，而受体结合将提供构象变化所需要的能量。

随着细胞粘附分子Nectin-4被鉴定为麻疹病毒的第3个受体分子，H蛋白与Nectin-4的结合模式成为研究热点。2012年，我们成功解析了野生型麻疹病毒株（IC-B株）H蛋白与 Nectin-4的复合物晶体结构[37-38]。与之前解析的疫苗株H蛋白相似，野生型毒株的H也呈现典型的六螺旋桨叶结构；通过对称操作，可以得到与疫苗株H相似的二聚体。Nectin-4分子通过自身 N-端的V-型免疫球蛋白样结构域结合于H蛋白的β4和β5桨叶片之间的沟槽内。进一步的结构和突变实验数据证实H与Nectin-4的结合以疏水相互作用为主。

4 H蛋白与受体作用模式提供了一个重要的药物靶点

麻疹病毒H蛋白与3个受体分子的复合物结构显示(图 2)，虽然受体分子的结构各异，但都结合于H蛋白的β4/β5沟槽内。CD46分子在胞外区的4个SCR基序中，其远端的SCR1和SCR2“横躺”入β4/β5槽内，但因SCR2的一面紧靠β4，因此其结合位点更偏向于H蛋白的β4桨叶片[35]。SLAM 和 Nectin-4都通过自身的第一个IgV结构域识别病毒H蛋白，但两者的结合模式也存在差异：Nectin-4分子以IgV区“顶端”的loop插入到H蛋白的β4/β5沟槽内，与两个桨叶片之间的相互作用较为平均；而 SLAM 则通过IgV区“中部”的AGFCC’C’折叠片与H结合，对H蛋白的作用位点分布在β4,5,6桨叶片，但以与 β5的相互作用为主[36-37]。值得注意的是，SLAM 与 H的作用模式更利于拉近细胞膜与病毒囊膜之间的距离，而同时SLAM (2个Ig-like结构域)较Nectin-4 (3个Ig-like结构域)在胞外段具有更小的分子大小，这可能使得麻疹病毒更容易通过SLAM受体完成膜融合和病毒侵入过程(图 2A)。由此可以解释在由 Nectin-4和 SLAM介导的天然感染中，麻疹病毒早期感染的靶细胞是那些SLAM表达丰富的DC和肺泡巨噬细胞等。

图2 麻疹病毒H蛋白与3种受体分子的结合模式比较。(A) 麻疹病毒H蛋白通过“头部”区的β4/β5沟槽结合3种受体分子。SLAM和Nectin-4均以分子N-端的IgV结构域与H相互作用；CD46以膜远端的短重复基序SCR1和SCR2“横躺”入β4/β5槽内。(B) β4/β5受体结合位点中部保守的疏水口袋。这一口袋与3种受体分子均存在相互作用，可以作为很好的抗病毒靶点。Fig. 2 The binding modes of measles virus H protein to its receptors. (A)All three receptors bind to the β4/β5 groove in the H head. Both SLAM and Nectin-4 utilize the N-terminal IgV domain to engage H, whereas CD46 contacts H via the membrane-distal domains of SCR1 and SCR2. (B)A conserved hydrophobic pocket centered in the H β4/β5 groove.The pocket is involved in the binding to all three measles virus receptors, representing a potential antiviral target.

三种受体分子都靶向H蛋白的β4/β5沟槽，意味着他们的结合位点存在广泛的重叠。细致的结构比较发现在该沟槽的中部存在一个高度疏水的口袋，与CD46、SLAM和Nectin-4均有相互作用 (图2B)。CD46和Nectin-4分子均通过一个双残基基序 (CD46分子 D’-D loop顶端的Pro-Pro基序，Nectin-4分子 F-G loop顶端的Phe-Pro基序)插入到该口袋中[35,37]；而 SLAM分子“横卧”于该疏水口袋之上[36]。这一发现表明，能够特异性结合于这一口袋的小分子药物可以有效阻断H蛋白对3种受体分子的结合。这一发现对于靶向病毒侵入过程的抗病毒药物设计具有很好的提示，值得更深入的研究和尝试。

5 讨论与展望

毫无疑问，最近几年麻疹病毒受体的发现及病毒囊膜蛋白与受体相互作用模式的揭示使人类认识和了解麻疹病毒的感染、传播和致病机制前进了一大步。有研究报道表明，麻疹病毒的感染可以抑制伯基特淋巴瘤[39]和霍奇金淋巴瘤[40]，因为在这些肿瘤组织中SLAM高表达，病毒感染后可以激活机体对感染细胞的免疫响应。另外，目前已经有一些针对不同肿瘤的治疗性麻疹工程病毒株正在进行临床试验[41]。CD46、SLAM及Nectin-4在细胞内的分布和功能各不相同，与麻疹病毒H蛋白结合模式也各有特色，基于此可以有针对性地对 H蛋白实施工程改造构建与不同受体结合的重组病毒用于不同肿瘤的特异治疗。同时，CD46、SLAM 及 Nectin-4又都结合麻疹H蛋白的同一位点，这个位点的核心是一个疏水的“洞”。这为基于结构的抗病毒药物的设计提供了重要靶标。因此，基于结构的抗麻疹病毒的药物设计及肿瘤治疗性麻疹病毒工程毒株构建将是今后研究的热点。

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