非艾滋病相关隐球菌脑膜炎临床分析

韩冰 王志红 王明栋 王洪

两性霉素B(AmB)联合三唑类抗真菌剂是治疗非艾滋病相关隐球菌脑膜炎(隐脑)经典疗法，三唑类药物目前应用主要集中在氟康唑(FCZ)和伏立康唑(VRC)，关于二者的疗效比较和AmB联合FCZ耐药情况分析文献报道较少。本研究回顾性分析29例隐脑患者经两种疗法治疗后效果和AmB联合FCZ的耐药情况。报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 收集河北医科大学第二医院2003年1月至2012年12月住院治疗隐脑确诊(本院或外院)或临床诊断病例，病案室查阅病例，剔除病例资料不完整、HIV血清学阳性和早年单独应用FCZ或AmB者，及治疗不足7 d者，最终共得29例，其中男13例，女16例。诊断标准:(1)亚急性或慢性起病;(2)临床出现发热、头痛，伴有脑膜刺激征、颅内压增高症候群、意识障碍、颅神经和脊神经损害等;(3)脑脊液检查:压力增高，生化指标白细胞数和蛋白质轻中度增多，糖及氯化物含量降低;涂片或培养阳性，或抗原检测阳性;(4)血清抗HIV阴性。

1．2 病例分组与治疗

1．2．1 病例分组

1．2．1．1 把29例患者按照治疗方法分组:①AmB+FCZ组，男8例，女11例;年龄(40±19)岁;发病至确诊时间(27±21)d。②AmB+VRC组，男5例，女5例;年龄(41±18)岁;发病至确诊时间(23±14)d。2组患者性别比、年龄和发病至确诊时间比较，差异无统计学意义(P ＞0．05)。

1．2．1．2 把19例经AmB联合FCZ治疗患者，按照治疗年份进行分组:①2007至2009年组，男3例，女5例;年龄(40±23)岁;发病至确诊时间(26±10)d。②2010至2012年组，男5例，女6例;年龄(41±18)岁;发病至确诊时间(28±27)d。2组患者性别比、年龄和发病至确诊时间比较，差异无统计学意义(P ＞0．05)。

1．2．2 治疗方法:AmB粉针(上海新先锋药业;批号:H31020926)，起始剂量为0．5 ～1 mg，以后增加5 mg/d，直至20～35 mg/d，缓慢避光静脉滴注;鞘内注射每2～3天进行1次，起始剂量自 0．05 mg/次，以后每次增加 0．05 mg，直至 0．2 ～0．5 mg/次，总剂量不超过15 mg。FCZ(大连辉瑞制药公司;批号:H10960164)，200～400 mg/d，静脉滴注。VRC(晋城海斯药业;批号:H20058963)，首日剂量 6 mg/kg，维持剂量4 mg/kg，2次/d。

1．3 疗效判断标准 参照侵袭性真菌病疗效评估标准，具体如下［1］:(1)完全应答(complete response，CR):临床症状消失，脑脊液常规及生化检查正常和真菌培养阴性;(2)部分应答(partialresponse，PR):临床症状好转，脑脊液常规及生化检查改善和真菌培养阴性;(3)无应答(failure):出现以下情况之一者，临床症状或脑脊液常规、生化检查恶化，或真菌培养阴性，或死亡。总有效率=［(CR例数+PR例数)/全部病例数］×100%。

1．4统计学分析应用SPSS 13．0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P ＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 AmB+FCZ组和AmB+VRC组疗效比较

2．1．1 2组疗效比较:2组有效率比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。见表1。

表1 隐球菌脑膜炎患者预后比较 例(%)

2．1．2 2组治疗前脑脊液情况:2组有7个恶化或死亡病例，均只在门诊或急诊行脑脊液检查，诊断明确，3例家属拒绝再次腰椎穿刺检查，4例因合并其他疾病，病情危重未行脑脊液检查，缺乏脑脊液检查资料，故对剩余22例进行分析，其中AmB+FCZ组14例，AmB+VRC组8例。2组病例治疗前年龄、发病至确诊时间、脑脊液常规及生化检查差异情况比较，差异均无统计学意义(P ＞0．05)。见表2。

表2隐球菌脑膜炎患者治疗前一般资料及脑脊液各项指标比较±s

表2隐球菌脑膜炎患者治疗前一般资料及脑脊液各项指标比较±s

组别 年龄(岁) 确诊时间(d) 颅内压(mm H2O) 白细胞(106/L) 葡萄糖(mmol/L) 蛋白质(g/L) 氯化物(mmol/L)AmB+FCZ组(n=14) 41±20 28±23 323±171 133±168 1．68±1．34 0．94±0．59 116 ±9 AmB+VRC 组(n=8) 46±17 23±16 305±132 117±147 2．36±1．57 0．77±0．39 117±8 P值0．557 0．586 0．797 0．832 0．296 0．458 0．663

2．1．3 早期(一周)应答情况:22例均于治疗1周时行腰椎穿刺，留取脑脊液，行常规及生化检查。两种疗法治疗1周后脑脊液含糖量差异有统计学意义(P＜0．05)，其他指标差异无统计学意义(P ＞0．05)。见表3。

表3 隐球菌脑膜炎患者治疗1周脑脊液各项指标比较±s

表3 隐球菌脑膜炎患者治疗1周脑脊液各项指标比较±s

组别 颅内压(mm H2O) 白细胞(×106/L) 葡萄糖(mmol/L) 蛋白质(g/L) 氯化物(mmol/L)0．205 0．692 0．03 0．757 0．482 253 ±97 80 ±73 2．021 ±1．414 0．886 ±0．525 117 ±9 AmB+VRC 组(n=8) 325 ±161 64 ±122 3．456 ±1．340 1．013 ±1．355 120 ±9 P值AmB+FCZ组(n=14)

2．1．4 治疗后脑脊液情况:两种疗法治疗后脑脊液蛋白质含量差异有统计学意义(P＜0．05)，其他指标差异无统计学意义(P ＞0．05)。见表4。

表4 隐球菌脑膜炎患者治疗后脑脊液各项指标比较±s

表4 隐球菌脑膜炎患者治疗后脑脊液各项指标比较±s

表5 AmB+FCZ治疗隐球菌脑膜炎患者预后比较 例(%)

组别 颅内压(mm H2O) 白细胞(×106/L) 葡萄糖(mmol/L) 蛋白质(g/L) 氯化物(mmol/L)0．555 0．623 0．080 0．031 0．253 211 ±100 44 ±104 2．74 ±1．28 0．64 ±0．30 123 ±6 AmB+VRC 组(n=8) 238±101 24±38 3．83±1．43 0．37±0．14 126±5 P值AmB+FCZ组(n=14)

2．2 AmB+FCZ组2007至2009和2010至2012年组疗效比较

2．2．1 2组疗效比较:2组有效率比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。见表5。

2．2．2 2组治疗前后脑脊液情况:2组5例死亡或恶化患者资料不完整，对剩余14例治疗前、后脑脊液情况进行分析，2组差异均无统计学意义(P ＞0．05)。见表6、7。

组别 有效 无效2007 至2009 年组(n=8) 6(75．0) 2(25．0)2010 至2012 年组(n=11) 8(72．7) 3(27．3)χ2值0．012 P值0．912

表6隐球菌脑膜炎患者治疗前一般资料及脑脊液各项指标比较±s

表6隐球菌脑膜炎患者治疗前一般资料及脑脊液各项指标比较±s

组别 年龄(岁) 确诊时间(d) 颅内压(mm H2O) 白细胞(×106/L) 葡萄糖(mmol/L) 蛋白质(g/L) 氯化物(mmol/L)2007至2009年组(n=6) 45±25 25±10 332±226 195±220 1．62±1．61 0．88±0．33 114 ±9 2010至2012年组(n=8) 38±17 30±30 317±135 86±110 1．73±1．21 0．99±0．74 117±9 P值0．521 0．715 0．876 0．245 0．886 0．743 0．603

表7隐球菌脑膜炎患者治疗后脑脊液各项指标比较±s

表7隐球菌脑膜炎患者治疗后脑脊液各项指标比较±s

组别 颅内压(mm H2O) 白细胞(×106/L) 葡萄糖(mmol/L) 蛋白质(g/L) 氯化物(mmol/L)2007至2009年组(n=6)0．327 0．560 0．780 0．527 0．351 180 ±77 24 ±16 2．6330．42 0．57 ±0．23 125 ±5 2010至2012年组(n=8) 235±114 58±139 2．81±1．70 0．68±0．35 122±7 P值

3 讨论

近年来，随着糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素的广泛应用，免疫功能低下疾病增多，器官移植和颅内有创检查新技术开展，以及隐球菌检测水平提高等，隐脑的发病呈明显上升趋势［2］。

AmB和三唑类抗真菌剂均为临床上常用的抗真菌药物，各有优缺点。AmB是多烯类抗真菌剂，对深部真菌感染疗效确定，但是需要在两周左右达到治疗浓度。三唑类抗真菌剂是抑菌药物，容易通过血脑屏障，起效快。从两类药物的作用机制分析，联合用药不能产生协同或累加作用，但是在AmB起效前，三唑类药物能够有效抑制隐球菌的繁殖，控制病情进展。2010年，AmB联合氟胞嘧啶(5-FC)被美国感染病学会制订为治疗隐球菌病的首选方案［3］。然而，严颖等［4］把52例患者分为AmB联合5-FC组和 FCZ联合5-FC组，有效率分别为65．63%和60．00%，低于我们的统计结果。因此，AmB联合三唑类抗真菌剂可能是一种对国人更有效的治疗方式。

AmB通过与细胞膜上的麦角固醇结合，引起小分子物质和电解质外渗，不可逆的发生杀菌活性。人体细胞膜同样存在麦角固醇，不良反应的发生不可避免，以低钾血症为著。本研究显示低钾血症发生率为35．7%，最低达2．1 mg/dl，经过补钾治疗后，大多可回升至正常范围，未出现因低钾而停药或死亡病例。8例患者(30．8%)出现肾功能异常，经过减量或间隔用药恢复正常。FCZ不良反应轻微。只要临床医生注意监测可能出现的不良反应，对大多数患者来说，二者联合应用是安全的，可以长期使用。

三唑类药物通过抑制麦角甾醇的生物合成，发挥抑菌作用。Sar等［5］报道，已有部分菌株对 FCZ耐药，尤其是丝状真菌。AmB耐药少见。本研究结果示，2010至2012年，AmB+FCZ的有效率与2007至2009年比较，差异无统计学意义。这说明，在本地区，AmB联合FCZ可能仍然是一种有效的治疗方案，耐药情况不多的原因可能为两药联合应用降低了耐药发生的比例。

VRC是一种新型的三唑类抗真菌剂，对大部分真菌均有效，可以作为对FCZ耐药菌株的备选用药。本研究结果发现，AmB联合VRC和其联合FCZ两组疗效比较差异无统计学意义，考虑到AmB联合VRC组中包括对FCZ耐药患者，其效果还是要好于AmB联合FCZ。其在早期对脑脊液生化指标(糖和蛋白质)的改善程度明显优于AmB联合FCZ组，但需要指出的是，治疗前，糖降低或是蛋白质升高的程度与患者的预后无直接相关性［6］，所以提高脑脊液糖含量和降低蛋白质含量与病情发展关系还需进一步研究。VRC价格昂贵，若按照多数指南推荐的12周标准疗程，及常规剂量静脉注射计算，AmB治疗费用为4 600元，氟康唑(进口)38 000元，VRC 250 000元。治疗费用差别，是我们临床医生在选择治疗方案时必须考虑的问题，特别是治疗经费有限的患者。因此从药效－副作用－经济学角度考虑，AmB联合FCZ可能是较好的治疗方案，作为临床医生有责任使有限的治疗资源覆盖更多的患者，让更多的患者受益。

1 Segal BH，Herbrecht R，Stevens DA，et al．Defining responses to therapy and study outcomes in clinical trials of invasive fungal diseases:Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer consensus criteria．Clin Infect Dis，2008，47:674-683．

2 翁文华，朱利平．重视隐球菌脑膜炎的治疗．中华传染病杂志，2007，25:193-194．

3 Perfect JR，Dismukes WE，Dromer F，et al．Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of america．Clin Infect Dis，2010，50:291-322．

4 严颖，麦丽，许文雄，等．氟康唑联合氟胞嘧啶治疗隐球菌性脑膜炎10年临床分析．中华传染病杂志，2012，30:293-296．

5 Sar B，Monchy D，Vann M，et al．Increasing in vitro resistance to fluconazole in Cryptococcus neoformans Cambodian isolates:April 2000 to March 2002．J Antimicrob Chemother，2004，54:563-565．

6 吴吉芹，徐斌，区雪婷，等．非艾滋病相关隐球菌脑膜炎的预后因素分析．中华医学杂志，2010，90:33-37．