埃索美拉唑治疗胃食管反流病重叠功能性消化不良临床研究

任 辉 黄志刚 浙江省宁波市医疗中心李惠利医院消化科 宁波315040

胃食管反流病（简称GERD）是指胃或十二指肠内容物反流入食管引起的以烧心、反酸为主要特征的临床综合征，除了典型的症状外，还可以出现食管外的症状，包括反复喉痉挛发作、反流性哮喘、反流性咳嗽、声音嘶哑、反流性咽喉炎、牙侵蚀以及中耳炎等，其主要发病机制是食管运动障碍，如下食管括约肌（LES）关闭不全、一过性LES 松弛（TLESR）增加、食管清除反流物能力下降［1-2］。临床上质子泵抑制剂（PPI）既是治疗胃食管反流病最常用药物［3］，也是治疗功能性消化不良的常用药物［4］。笔者应用埃索美拉唑治疗胃食管反流病重叠功能性消化不良，观察其临床效果及作用机制，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2011年1月—2012年8月本院门诊或住院就诊，有典型烧心和反酸，合并有餐后饱胀不适、早饱、上腹痛、上腹烧灼感等症状，诊断为胃食管反流病重叠功能性消化不良的患者36例，男20例，女16例，平均年龄（49.1±12.3）岁，病程8个月～4年，平均（2.6±0.7）年。

1.2 诊断标准 ①有典型的烧心和反酸症状，内镜下有反流性食管炎的表现（内镜检查分级按洛杉矶LA分级法），如内镜检查阴性，行24h食管pH监测提示过度酸反流。②餐后饱胀不适，早饱，上腹痛，上腹烧灼感症状至少出现一种；无可以解释上述症状的结构性疾病的证据；症状出现至少6个月，近3个月符合上述标准。同时符合上述两条的患者，排除其他原因引起的食管病变如（真菌性食管炎、药物性食管炎、食管癌、食管贲门失迟缓症）、心源性胸痛、消化性溃疡、胃十二指肠肿瘤、胆道疾病、胃食管手术等，可诊断为胃食管反流病重叠功能性消化不良［4-5］。

2 方 法

2.1 药物治疗 清晨空腹口服埃索美拉唑（商品名：耐信）40mg，1天1次，疗程8周。治疗前后分别进行以下指标评估：①症状评估；②胃镜检查；③24h食管pH+阻抗监测；④高分辨率食管测压。

2.2 临床症状评分 患者反酸、烧心、胸痛、餐后饱胀、早饱、嗳气、上腹烧灼感、上腹痛等消化道症状严重程度按李克特量表（Likert scale）进行评分，无症状，0 分；轻度症状或偶发症状、不影响日常活动和睡眠，1 分；中度症状，偶尔影响日常活动、但不影响睡眠，2分；重度症状，严重影响日常生活和睡眠，3分［6］。

2.3 内镜检查 参照洛杉矶（LA）分级法［7］。正常：食管黏膜没有破损；A级：1个或1个以上黏膜破损，长径≤5mm；B级：1个或1个以上黏膜，长径＞5mm，但无融合性病变；C级：黏膜破损有融合，但＜75%的食管周径；D级：黏膜破损有融合，至少达到75%的食管周径。

2.4 高分辨率食管测压［8］应用荷兰Medical Measurement Systems B.V（MMS）公司的Solar GI 高分辨率台式胃肠动力学检查系统，参照芝加哥分类标准评估［9-10］。检查前禁食12h，经鼻孔插入测压导管，左侧卧位，予10 次湿咽（每次咽水5mL，两次间隔30s），记录治疗前后的综合松弛压力（integrated relaxation pressure，IRP）、远端收缩积分（distal contractile integral，DCI）、收缩前沿速度（contractile front velocity，CFV）、下食管括约肌静息压力（lower esophageal sphincter pressure，LESP）、食团内压（intra bolus pressure，IBP）等。

2.5 24h 食管pH+阻抗（pH-MII）监测 应用荷兰Medical Measurement Systems B.V（MMS）公司的便携式Ohmega pH-MII 测定仪，包括便携式数据记录仪及具有8个阻抗电极和1个pH 电极的阻抗-pH导管。阻抗电极分别位于距导管顶端2、4、6、8、10、14、16、18cm 处，pH 监测电极位于距导管顶端5cm处，受试者检查前1 周停用影响胃酸及胃动力的药物，空腹12h 以上，经鼻孔将电极插入胃食管，pH 值电极置于下食管括约肌上5cm 处（MMS Solar GI 高分辨率台式胃肠动力学检查系统标定LES位置），进行24h，记录生活和相关症状事件的时间，记录监测结束后将数据导入计算机，专用软件进行自动分析内容主要包括治疗前后的pH＜4 时间百分比、pH＜4反流次数、DeMeester计分［12］及弱酸反流、碱反流。

2.6 统计学方法 所有数据应用SPSS19.0 软件进行处理，治疗前后比较采用配对t 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床症状评估 埃索美拉唑治疗后患者的反酸、烧心、胸痛、上腹烧灼、上腹痛症状明显好转，症状评分明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）；而餐后饱胀、早饱、嗳气症状无好转，症状评分无显著下降（P均＞0.05），见表1。

表1 治疗前后症状评分比较（） 分

表1 治疗前后症状评分比较（） 分

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01

3.2 胃镜疗效评估 治疗后，食管炎治愈23例，内镜下黏膜病变彻底消失；好转8例，内镜下黏膜病变改善≥1个级别；无效5例，内镜下黏膜病变无减轻。有效率86.1%。

3.3 高分辨率食管测压 标准剂量埃索美拉唑8周治疗后，高分辨率食管测压的IRP、DCI、CFV、IBP、LESP各指标均无明显变化，各指标差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 治疗前后各指标值比较（）

表2 治疗前后各指标值比较（）

3.4 24h食管pH监测 标准剂量埃索美拉唑8周治疗后患者的pH＜4 时间百分比明显下降、pH＜4 反流次数明显下降、DEMEESTER 计分明显减少，差异有统计学意义（P 均＜0.05）；治疗后的碱反流次数则显著高于治疗前，差异有统计学意义（P 均＜0.05）;治疗后的弱酸反流次数亦有所增加，但差异无统计学意义（P＞＜0.05），见表3。

表3 治疗前后24小时pH-MII评估（）

表3 治疗前后24小时pH-MII评估（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01

4 讨论

抑酸剂是目前公认的治疗GERD的主要药物，也是治疗功能性消化不良的主要药物，其中埃索美拉唑是最新一代PPI，该药通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的的特异性抑制剂。埃索美拉唑在代谢与排泄上完全经细胞色素P450 酶系统（CYP），埃索美拉唑的大部分代谢依靠多形性的CYP2C19，生成埃索美拉唑的羟化物和夫甲基代谢物，剩余部分依靠另一特殊异构体CYP3A4代谢生成埃索美拉唑砜，后者为血浆中的主要代谢物。在药物代谢动力学上表现为代谢率低，血浆浓度高，抑制胃酸分泌的时间长等特点。

近年来既存在食管症状又有消化不良症状的患者越来越多，其中大部分可诊断为胃食管反流病重叠功能性消化不良。理论上PPI 制剂如埃索美拉唑治疗这类疾病，应取得较好的效果，但是实际效果却不尽人意。本试验临床症状评估上显示埃索美拉唑治疗后，患者反酸、烧心、胸痛、上腹烧灼、上腹痛明显好转，但是餐后饱胀、早饱、嗳气无改善，治疗效果不佳。内镜评估上显示埃索美拉唑能减少食管炎症，促进黏膜损伤修复。传统的食管测压研究提示PPI 能增加下食管括约肌压力（LESP），对食管蠕动也有一定加强作用，PPI能明显促进食管炎症和溃疡愈合，以致把PPI列为治疗GERD首选药物［11］。但是根据传统4-8通道测压结果对于疾病诊断敏感性和特异性均差强人意［12］。随着高分辨率食管测压的出现，新技术改进了评估食管功能的指标，能更准确地描述食管运动功能。最近2年国外高分辨率食管测压的研究，显示PPI 对于食管运动功能改善作用有限，PPI 不能明显增加LESP、不能增加食管蠕动，本研究中利用高分辨率食管测压研究埃索美拉唑的作用也未有证据表明能改善食管功能。通过24h 食管pH-MII，显示埃索美拉唑减少强酸反流，不能减少弱酸反流，碱反流反而有增加，故埃索美拉唑对抗食管异常反流作用尚有缺陷。PPI破坏胃酸屏障作用，会导致胃内细菌定植［13］和肠道菌群紊乱［14］，PPI还具有延长胃排空时间，影响食物消化，最终可引起腹胀、腹痛等症状［15］。因而本研究中患者使用埃索美拉唑后餐后饱胀、早饱、嗳气等症状无缓解，部分反而有所加重。

综上所述，胃食管反流病重叠功能性消化不良患者从埃索美拉唑治疗中能真正获益多少还是未知之数，我们可以通过扩大样本数、种族数等更加准确的评估埃索美拉唑的作用，也许在PPI基础上联用其他药物譬如促动力药物可能更加合适，这方面还有待进一步研究论证。

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