孕甾烯醇酮吡咯化合物的制备

刘焕梅，李立军，孙晓然，韩美慧

（1.河北联合大学轻工学院，河北 唐山 063000；2.河北大学化学与环境科学学院，河北 保定 071002；3.河北联合大学化学工程学院，河北 唐山 063000；4.湘南学院临床医学系，湖南 郴州 423000）

吡咯衍生物是一种重要天然产物，广泛存在于动植物和微生物代谢产物中，具有良好生物活性，是精细化工产品重要中间体，在医药、印染、感光及高分子材料等领域用途广泛。同时吡咯衍生物也是许多重要有机分子、天然产物及药物中间体的重要原料或中间体［1］。在医药和香精香料行业有广泛的应用，如吡咯可以合成止痛，抗炎，降压等药物［2］。

吡咯环化合物有多种合成方法，典型的新Paul-Kaorr合成法是用蒙脱土作催化剂，容易生成2，5-二取代吡咯［3-4］。这些方法各有优缺点，但需用昂贵的铂系催化剂或起始原料稀少［8］。而具有更多优势的由乙炔和酮肟合成吡咯环的Trofimov Reaction［5-7］法现已 发展为 一锅法［8］，且 在相应碱强度、反应条件，反应容器等方面均有不同程度的改进［9］。

笔者研究了由孕甾烯醇酮作为原料，经由Trofimov Reaction一锅法合成化合物孕甾烯醇酮吡咯（Ⅰ）和N-乙烯基孕甾烯醇酮吡咯（Ⅱ）的工艺条件，并测定了产物的IR 及1H NMR。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT4B型 显微熔点测定仪，天津天光光学仪器有限公司；Unity400 核磁共振仪，美国Varian公司，CDCl3作溶剂，TMS 作内标，室温；FT IR-10300E傅里叶变换红外光谱仪，美国Mattson公司，KBr压片。

盐酸羟胺、乙炔、碳酸氢钠、氢氧化钾，上海试剂一厂；二甲亚砜、乙醚、乙酸乙酯、石油醚，分析纯，上海试剂二厂；孕甾烯醇酮，ACROS ORGANICS公司；柱层层析硅胶，200～300目，青岛海洋化工厂。

1.2 实验步骤

将5mmol（349mg）NH2OH·HCl，10mL DMSO 加入到50mL二颈瓶中，在室温搅拌下加入5mmol（421 mg）NaHCO3和5 mmol（1 582 mg）孕甾烯醇酮，有大量的CO2释放出，溶液无色，且有大量白色粉末状固体悬浮于溶液中，此混合物在室温下反应3.5h，然后加热至100℃，搅拌，常压下通入乙炔0.5h，加入7.5mmolKOH·0.5H2O，继续在100℃搅拌，以大约15 cm3／min的速率通入乙炔，反应6h。待混合物冷却后，用水稀释至35mL，底部有较多难溶的红棕色块状物质，然后多次用5mL 乙醚萃取，分液时有较多难溶的红棕色块状物质，中间有果冻状（颜色似泥）物质。合并乙醚萃取液，用5 mL 的蒸馏水多次洗涤至水层为无色透明液体。果冻状物可加入K2CO3，用玻璃棒搅拌除去。黏附在玻璃棒上为灰白色固体物。最后乙醚萃取液用K2CO3干燥。旋转蒸发，除去乙醚。

粗产物用200～300目硅胶进行柱层析分离，首先用己烷洗出的是N-乙烯基孕甾烯醇酮吡咯（Ⅱ），553mg，产率30.3%；后用V（己烷）∶V（乙醚）＝3∶1的洗液洗出孕甾烯醇酮吡咯（Ⅰ），711 mg，产率41.9%。产物用1H NMR 分析［8，10］。

2 结果与讨论

2.1 产物分析

产物的IR，1H NMR 的测定数据见表1。

表1 产物的IR 和1H NMR

2.2 反应温度的影响

温度对各种酮的产率有影响，尤其是杂芳酮需要较高的温度［8］。

在加入7.5 mmol KOH（421 mg），10 mL DMSO，保持15cm3／min的速率通入乙炔，第一步肟化反应在室温下进行，反应3.5h，考察第二步环化反应温度对产物产率的影响，结果见表2。

表2 温度对产物产率的影响

由表2可以看出，随着反应温度的升高，两种产物的产率与温度的上升呈正相关，温度低于115℃时，随温度的升高而产率升高，温度高于115℃以后，两种产物产率上升甚微，为节省能耗，制备化合物Ⅰ和Ⅱ的最佳温度宜选115℃。

2.3 催化剂用量的影响

在固定溶剂DMSO 为10 mL 的情况下，改变催化剂NaHCO3的用量，考察NaHCO3对产率的影响，结果见表3。

表3 催化剂用量对产物产率的影响

由表3 可见，催化剂的活性随NaHCO3加入量而增加，当达到425mg时产率达到最大，因而制备化合物Ⅰ和Ⅱ的最佳催化剂用量为每10 mL DMSO 加入425mg NaHCO3。

2.4 反应时间的影响

在2.3 所述条 件下，加入7.5 mmol KOH（425mg），10mL DMSO，保持15cm3／min的速率通入乙炔，肟化反应在常压，室温下反应3.5 h；第二步环化反应在常压，115℃的条件下进行，环化反应时间对产物产率的影响见表4。

表4 反应时间对产物产率的影响

由表4可看出：随着反应时间的延长，产率逐渐变大，但在6h之后有所下降，因此环化反应时间在6h为宜。

3 结论

采用孕甾烯醇酮为原料，常温，常压下制备肟，酮与较弱的碱 NaHCO3及盐酸羟胺（NH2OH·HCl）作用放出CO2，生成的肟无需分离，直接进行下一步反应：在KOH-DMSO 体系中酮肟与乙炔继续反应，实现酮-吡咯的一锅法直接转化；在常压下通入C2H2，对设备耐压要求降低，第二步反应是中间体肟与乙炔的加成，该反应没有副产物生成，所有的原子均被利用。采用可在常压下使用的玻璃材质仪器反应设备，反应条件适合普通实验室及工厂操作。

确定的最佳合成条件为：化合物Ⅰ的最佳反应条件为：常压，115℃，产率为41.9%；化合物Ⅱ的最佳反应条件为：常压，115℃，产率为30.3%。环化反应时间均以6h，催化剂均以每10 mL DMSO 加入425mg NaHCO3为宜。

［1］焦莉娟，李继龙，丁道俊，等.一种新型α-甲氧基甲基吡咯的合成［J］.应用化学，2010，27（1）：48-52.

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［10］刘焕梅.孕甾烯醇酮吡咯化合物及其制备方法：中国，ZL 2011 1 0165134.5［P］.2012-09-05.