新版GMP规范下冻干机URS

2013-10-31史云

化工与医药工程 2013年4期

史云

（中国医学科学院医学生物学研究所，云南昆明 650118）

新版GMP规范要求最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险[1]。冻干粉针剂属于非最终灭菌产品，其生产工艺对无菌条件要求非常高，需要在硬件设施和生产管理等各个方面严格控制，最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。中国药典（2010版）附录X VII——灭菌法中也指出：无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌生产工艺，相关的设备、包装容器、塞子及其它物品应采用适当的方法进行灭菌，并防止被再次污染[2]。为了解决冻干粉针剂在生产过程中如何将灌装结束后的物料在B级背景下的A级环境中安全传送至冻干机，30h～50h的无菌冻干工艺以及冻干结束后的物料如何安全进出箱等一系列问题，具备CIPSIP以及自动进出料功能的冻干机成为非最终灭菌产品冻干工艺的必然选择。

1 目的

本URS是某生物制品药厂新建自动进出料真空冷冻干燥机的设计、制造、采购、安装、调试和验收的需求，可参考使用本文作为设备的一个调试及接收标准。

1.1 所有设备的设计、制造、材质、检查和测试、包装和交付、制造厂内测试（FAT）(包括试运行与验证)、用户现场最终检查和测调试(SAT)等活动由设备厂家负责并由甲方相关人员参加及批准，SAT部分将由双方人员共同实施并签署各项有关报告，以上活动必须严格按照本URS要求和相关的标准与规范来进行。

1.2 遵照相关的标准和规范以及本技术要求文件不能减轻制造商对货物交付(包括软硬件和文件资料)、对材质和零部件的正确的设计和制造安装、对所有功能描述和操作条件的完全满足、对设备性能保证应负的所有责任。甲方对设备的建议、检查和确认并不能减轻制造商对所供货物及所有工作所应负的责任。

2 概述

冻干机的主体安装在冻干粉针车间的冻干机房，为非控制区；冻干箱的进出料口为冻干粉针车间的无菌分装间。洁净环境级别为B级无菌区。本冻干机是用于冻干无菌产品，冻干过程包括：前期准备、预冻、升华干燥、解吸干燥等工艺步骤。自动进出料系统安装在冻干粉针车间B级无菌区。自动进出料系统应按照法规来进行设计与制造，符合GMP 关于验证的要求，保证设备满足GMP无菌生产工艺的要求。

冻干机主要由以下几个部分组成：前箱、冷阱、制冷系统、冷却循环系统、加热系统、真空系统、气动/液压系统、CIP/SIP系统（包括CIP、SIP、干燥功能）工艺参数控制系统和数据的收集、记录、处理、打印等系统。

自动进出料系统可以满足2台冻干机的进出料。无菌室冻干机的箱前区分别安装有固定式自动进出料系统，进料集成系统与上游的灌装线衔接，出料集成系统与下游的轧盖线相衔接。西林瓶在灌装加塞后至冻干机进出料过程及至轧盖机的传输过程中，全程处于ORABS的百级层流保护下，以满足GMP的要求。

系统工艺概括：药液灌装经半加塞后的西林瓶,通过进料集成系统输送到冻干机前，并通过理瓶系统自动分别装入冻干机的搁板上，其过程包括与冻干机搁板进行对接，并把产品装入搁板内进行冻干；冻干完毕后可自动将搁板内的产品通过出料集成系统输送至轧盖机，整个过程通过自控系统自动完成，操作人员不接触产品，从而最大限度防止产品在转运、冻干过程中导致污染。

设备必须按本技术要求文件的要求相对应的法规来进行设计与制造，符合GMP关于验证的要求，保证设备满足GMP无菌生产工艺的要求。

3 基本技术需求

设备需适应的技术要求：

描述URS1 适用规格适应 2ml 西林瓶的冷冻干燥和自动进出料。URS2 主材质与物料接触部分为316L，其他为优质304和钝化不锈钢（进口）。URS3 额定生产能力每台冻干机瓶数约2ml西林瓶80 000 支。进出料系统的传递速度及进出料速度与400瓶/min的灌装速度和800瓶/min的轧盖速度相匹配。序号内容URS4 自动进出料系统及隔离装置1、配备从灌装机至2台冻干机、轧盖机的输送及自动进出料系统；2、整条自动进出料及输送系统配备ORABS（开放式限制进出隔离系统），保证产品全程置于百级保护。ORABS系统需具备压差、风速、在线粒子数、沉降菌等监测功能，具备人员介入自动停机功能；3、自动进出料及输送系统倒瓶率要求：（1）在传输过程中应≤0.3‰，并带倒瓶剔除功能；（2）在进出料过程中≤0.1‰并便于人工剔除；4、自动进出料及输送系统应便于清洁、消毒，主要部件能便于拆装、并能耐受消毒及高压灭菌。URS5 三级密码保护全线配置三级密码保护功能。URS6 UPS电源为主机及控制系统提供UPS电源。

3.1 设备功能

冻干机包括但不限于以下功能：

序号内容描述URS7 冷冻、抽空实现预冻、升华（干燥包括升华干燥前的冷阱降温、抽真空）；URS8 加热、干燥、压塞解析干燥、冻干终点判断、真空压塞（压力可调）、充无菌空气；URS9 化霜对冷阱进行化霜，彻底除去冷阱表面所凝结的霜；URS10 CIP、SIP 对设备进行在位清洗、干燥和灭菌，清洗和灭菌符合GMP的要求，应进行验证；“CIP”可实现自动控制；“SIP”功能具有安全连锁保护及脉动预热灭菌功能；URS11 控制功能具有自动/手动两种控制方式；自动、手动在任何节点任意切换；系统操作可在机房、冻干前室进行，并且相互具有互锁功能，避免误操作；URS12 工艺设定（配方管理）“配方管理”可设置无数条冻干工艺曲线；“配方管理”可实现：低温进箱、二次回冻（反复预冻）、压力升测试、掺气阀或者小碟阀选择性掺气控制、自动放气和压塞、低温出箱等个性功能；“冷冻干燥”过程中可对配方进行随时调整；URS13 报警功能当工艺要求、安全要求、设备运行条件等项目出现异常时进行声音报警报警；

序号内容描述URS14 数据记录及打印功能具有数据、曲线两种记录功能，可根据批号随时调用或打印；对生产过程中的数据进行记录，并可以打印所需要的数据和曲线；且打印的原始记录清晰可见；可存储无数条数据、曲线记录；各个真空度、温度曲线由多种颜色显示，并可任意设置“显示”或“隐藏”；“冷冻干燥”完成后，可将“工艺配方”、“数据曲线”、“历史记录”、“操作记录”、“报警记录”等原始记录一起打印，可作为批产品的详细批记录进行保存；URS15 数据安全符合FDA欧盟标准，电子签名，多组密码；软件系统符合FDA 21CFR PART II ；电子签名，三级用户权限管理，曲线报表不可修改；URS16 系统维护一键式体检功能，为冻干机的健康提供数据保障；操作画面具有各个故障点显示功能；URS17 功能保护无菌室装有液压急停按钮，可在紧急情况下强制停止板层运行；制冷系统具有各项保护功能，连锁保护；冻干后期低负荷条件下的压力自动调整功能；制冷系统油压压力多重保护功能；压缩机电机多重保护功能；回气温度能够进行控制；URS18 UPS 设备带有UPS电源系统，对控制系统进行应急供电；UPS不间断电源可在紧急停电后20min内给PLC及各类传感器提供电力；URS19 人机界面友善的人机界面具有各种部件、阀门工作状态及温度、真空度参数显示；URS20 其他 “冷冻干燥”自动过程有阶段显示功能，并可任意跳段。

自动进出料系统包括但不限于以下功能：

3.2 设备性能要求

冻干机包括但不限于以下性能：

序号项目描述（主要技术数据及要求）测试条件URS24 板层总面积 20±0.5m2 URS25 板层平整度 ≤1mm/m URS26 板层间距 120mm URS27 板层厚度 24mm URS28 板层降温速率 20℃降至-40℃应小于60min 空载运行URS29 板层最低温度 -55℃ 空载运行URS30 板层升温速率 -40℃升至 25℃应小于 30min 空载运行URS31 板层最高温度不高于 80℃ 空载运行URS32 板层温度均匀性空载平衡后板层各点的温差≤1℃ 板温在-40℃、0℃、20℃时分别测试URS33 冷阱降温速率 20℃降至-45℃小于 30min 空载运行URS34 冷阱最低温度 -75℃ 空载运行URS35 冷阱凝冰能力 400kg URS36 抽空速率从常压抽至极限真空≤30min 空载运行URS37 极限真空极限真空≤0.005mbar 空载运行

序号项目描述（主要技术数据及要求）测试条件URS38 系统泄漏率 ≤20µbar/h 空载运行URS39 自动压塞应完全将胶塞压入西林瓶中，压塞压力可调整，有过压保护；URS40 呼吸过滤器完整性可进行呼吸过滤器完整性的在位测试；URS41 CIP 可选择手动、自动运行；清洁过程无死角，数据证明可通过验证；URS42 SIP 手动、自动，可任意切换；灭菌后细菌数量应下降至少6个对数单位位，且可通过验证；URS43系统组成：①2个0.22μm PALL同档次过滤器；②西玛特同档次掺气阀1个；③德国GEMU/BURKERT同档次隔膜阀1套；④AISI 316L管道1套；URS44 功能：①过滤器可进行在线蒸汽灭菌，并有电加热干燥功能；②复压系统预留充氮气进口；③压塞前复压压力可控；复压掺气系统URS45 无菌空气进气控制前后箱安装独立进气管道及控制阀门；URS46 冻干箱排水保护冻干箱内排水口加装滤网，防止管道堵塞、安装疏水器防止倒灌污染、后箱加装溢水管道和阀门；URS47 液压泵站控制液压系统加压力控制器，防止搁板滑车；启动液压泵后，要有延时自动关闭功能；URS48 普通区冻干箱视窗加装隔板升降控制器、便于操作；URS49 制冷系统配置可拆卸油分离器、便于维修保养；URS50 压缩机运行时间控制能显示每台压缩机累计运行时间；低负载运行情况下，可自动控制切换压缩机运行，保证两台压缩机运行时间基本一致；URS51 冻干机运行参数远程显示可局域网远程实时显示冻干机各项运行参数。

自动进出料各组成部分详细要求

进料集成系统

序号内容URS52 进料衔接输送系统URS53 进出料输送系统URS54 进料推进系统描述进料衔接输送系统的主要功能是与灌装机出口的输送系统衔接，系统采用的材料为SS 304不锈钢和POM。整个系统的设计充分考虑GMP要求，力求结构简单且易于清洗和消毒；进出料输送系统的主要功能是实现西林瓶的进料和出料输送功能和衔接功能。它和前端的进料衔接输送系统行衔接，和后端的出料输送系统进行衔接，从而使西林瓶能够稳定的传输至既定的位置；进出料输送机由伺服电机控制，可以实现满足工艺要求的速度调节；系统采用的材料为 304不锈钢和POM。整个系统的设计充分考虑GMP要求，力求结构简单且易于清洗和消毒；进料推进系统的主要功能是实现位于进出料输送机上的西林瓶的整列功能。在推进系统准备对西林瓶进行整列时，它处于原点零位置。此后，推进系统开始按照工艺逻辑进行以自动逐行短行程整列的方式理瓶。当整列系统完成一个冻干机板层量西林瓶的理瓶时，推进系统以长行程终推的方式将西林瓶推至冻干机搁板。推进系统由伺服电机和全行程位移传感器闭环反馈精确控制；URS55 每个整列机前设置剔废机构；

序号内容描述出料系统由出料直线定位系统，出料板组件，导向直线轴承，易移动支撑架和316L波纹套等组成；URS56 出料系统系统由伺服电机和全行程位移传感器的闭环精确控制下结合和冻干机程序的通讯可实现精确出料推进工艺；出料输送系统的主要功能是实现西林瓶的出料输送功能和衔接功能。它和前端的进出料输送系统进行衔接，从而使来自于进出料输送系统上的西林瓶能够稳定地传输至其上继而按照工艺完成西林瓶的输送；URS57 出料输送系统出料输送机由变频电机控制，可以实现满足工艺要求的速度调节；系统采用的材料为 304不锈钢和POM。整个系统的设计充分考虑GMP要求，力求结构简单且易于清洗和消毒；URS58 出料衔接输送系统出料衔接输送系统的主要功能是实现西林瓶的出料输送功能和衔接功能。它和前端的出料缓冲系统进行衔接，从而使来自出料缓冲系统上的西林瓶能够稳定的传输至其上继而按照工艺完成西林瓶的出料；出料输送机由变频电机控制，可以实现满足工艺要求的速度调节；系统采用的材料为 304不锈钢和POM。整个系统的设计充分考虑GMP要求，力求结构简单且易于清洗和消毒。

3.3 设备制造要求

序号项目要求URS59 总的材质要求1、与制品接触的表面材质为 316L 不锈钢或GMP 认可的其他材质；2、其他内表面为 304 不锈钢或GMP 认可的其他材质；3、保温材料应采用保温效果良好、环保的材料；URS60 门的结构要求1、箱门应有插销（气动或液压），以保证灭菌时箱门的安全；2、箱门应有关闭感应装置，并与后续操作进行联锁保护；3、箱门的开启度应大于 100 度；4、箱门上应有观察窗，便于灌装间的操作人员观察板层的升降情况；5、箱门带有进料小门；URS61 温度传感器要求1、需要进行控制的温度传感器（包括：硅油进口温度、排污口温度以及冷阱温度等温度传感器）应采用知名品牌温度传感器，要求测量范围为-100℃～150℃，精度为 0.1℃；2、只起监控作用而不参与控制的温度传感器（如：制品温度、板层温度等温度传感器）可以采用其他合适的传感器，测量范围为-100℃～150℃，精度为 0.1℃；URS62 压力传感器要求 1、压力传感器应耐受 125℃饱和蒸汽灭菌；2、压力传感器的测量范围：-1bar～3bar，精度为 0.1bar；URS63 真空计要求1、真空计应耐受 125℃饱和蒸汽灭菌；2、真空计的测量范围：0.000bar～1bar，精度为 0.001mbar；3、CIP 过程应符合GMP 的要求；URS64 压力容器要求冻干箱体与冷阱、制冷系统的冷凝器都应通过 GB150-1998 的认证并有认证证书；URS65 温度探头和压力表要求URS66 仪器仪表校正1、温度：制品温度探头、板层温度探头、冷阱温度探头、硅油进出口温度探头、排污口温度探头；2、压力：前箱压力表、冷阱压力表、硅油循环泵压力表、制冷压缩机的高压表、低压表、中压表、油压表，真空计；下述仪器、仪表需进行校验，并提供专业机构出具的校验合格证：1、温度：制品温度探头、板层温度探头、冷阱温度探头、硅油进出口温度探头、排污口温度探头；2、压力：前箱压力表、冷阱压力表、硅油循环泵压力表、制冷压缩机的高压表、低压表、中压表、油压表，真空计。