阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展

2013-10-27程青格综述审校龚其海

遵义医科大学学报 2013年6期

关键词：阿尔茨海默磷酸化研究进展

程青格(综述) ，徐平(审校 ) ，龚其海

(1.遵义医学院附属医院神经内科，贵州遵义 563099；2.河南省濮阳市安阳地区医院，河南安阳 455000；3.遵义医学院药理学教研室，贵州遵义 563099)

·综述·

阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展

程青格1，2(综述) ，徐平1(审校 ) ，龚其海3

(1.遵义医学院附属医院神经内科，贵州遵义 563099；2.河南省濮阳市安阳地区医院，河南安阳 455000；3.遵义医学院药理学教研室，贵州遵义 563099)

阿尔茨海默病；发病机制；治疗进展

阿尔茨海默氏病(Alzheimer’S disease，AD)又称老年性痴呆，是老年人常见的神经系统变性疾病，是痴呆最常见的病因，据统计，在老龄人口中，占痴呆人数的50%～60%[1]。主要病理基础是大脑萎缩，主要病理特点是老年斑，神经纤维缠结和广泛的海马神经元缺失。在临床上，以近记忆功能障碍为早期及突出表现，包括语言、记忆、认知、推理、内省力、定向力、判断等多种功能障碍，进而影响日常生活能力、工作及社交能力[2]。老年痴呆现代医学将其分成阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、混合性痴呆及其他痴呆。其中最为常见的两种类型是阿尔茨海默氏病和血管性痴呆[3]。阿尔茨海默病发病隐匿，我们应积极发现疾病，阻止病情的发展。现就有关阿尔茨海默病发病机制最新研究进展及治疗策略进行综述。

1 阿尔茨海默病(AD)发病机制

目前对阿尔茨海默病的发病原因及发生机制尚不十分明确，现将对目前比较公认的阿尔茨海默病的发病机制概述如下。

1.2 Tau蛋白过磷酸化机制[8]微管与tau蛋白相互作用的调节主要是tau蛋白磷酸化，tau蛋白在神经系统的形成和轴突的传导中起着关键作用。在病理情况下，tau蛋白产生异常过度磷酸化，导致形成神经元纤维缠结(NFT)，引起神经元末端的树突和轴突产生萎缩的原因是微管的异常扭曲使其输运营养物质异常。tau蛋白异常磷酸化促进AD的发生。

1.3 基因突变机制流行病学调查发现老年性痴呆患者的一级亲属发病风险较高。目前已发现以下基因突变与老年性痴呆发病关系密切：第1 号染色体上的早老素(PS-2)基因，第14 号染色体上的早老素(PS-1)基因，第19 号染色体上的载脂蛋白E (ApoE) 基因及第21 号染色体上的βAPP(淀粉样前体蛋白)基因[9]， 1号染色体上PS-2基因突变及14号染色体上的PS-1基因，21号染色体上βAPP基因突变导致了50%～80%的阿尔茨海默病。19号染色体上的载脂蛋白E可以促进Aβ的形成，降低Aβ清除，使乙酰胆碱合成减少和促进tau蛋白高度磷酸化[10]。同时研究证明载脂蛋白E4是老年性痴呆发病的危险因素[11]。

1.4 胆碱能神经元损伤机制在阿尔茨海默病的发病过程中，胆碱能神经元丢失呈进行性，阿尔茨海默病患者通过生化检测不但发现神经元中烟碱型乙酰胆碱酯酶受体减少，而且胆碱乙酰基转移酶、乙酰胆碱、乙酰胆碱酯酶的活性也明显减少[ 12]。阿尔茨海默病神经元的凋亡，主要发生在胆碱能神经元，从导致患者记忆功能减退，定向力丧失，个性改变。

1. 5 兴奋性氨基酸毒性机制[9]谷氨酸是中枢神经系统主要兴奋性神经递质，参与老年性痴呆发病机制可能与谷氨酸的兴奋作用有关，Na+、Cl-离子和H2O内流，从而引起细胞破裂溶解；膜电位依赖式谷氨酸受体被激活后，使Ca2 +大量内流，导致细胞内Ca2 +超负荷，破坏细胞超微结构，使神经元死亡。

1. 6 神经细胞钙平衡失调机制流行病学和病理学实验发现，老年性痴呆与脑血管钙代谢失衡有密切的关系。如果细胞内钙离子过量，或钙离子浓度过高可以使钙反应异常运行，ATP消耗，由此导致自由基产生，引起细胞凋亡[13]。

1.7 高胆固醇机制低胆固醇和低脂肪饮食可以显著减低阿尔茨海默病的发病风险。杨晓帆等[14]研究证明高脂血症是老年性痴呆发生的高危因素，在老年性痴呆的整个发病过程中胆固醇起着关键的作用。血清中的脂肪和胆固醇含量的异常增高是老年性痴呆发病的危险因素[15]。血清总胆固醇含量与阿尔茨海默病和轻度认知损害发病率呈正相关[ 16]。

1.8 中医老年性痴呆, 是“因老而衰”，是脏腑功能衰减而导致的老年性疾病，依据临床表现属于呆病，病变部位在大脑组织。本病主要和脏腑功能紊乱、气血运行异常关系密切，尤其是气血不足和神失所养为其发生发展之本，而痰阻血瘀为其标[17]。按病因病机可分为肾精衰竭型、肝肾阴虚型、痰滞淤阻型等[18]。中医认为老年性痴呆的发病，是年老体弱，多责之于脾肾，脑髓空虚。中医学认为脑具有“髓之海”、“元神之府”等特点。脾、肾先后亏虚为老年性痴呆发病之根本，肾主智，肾虚则智力不足，精来源于肾，精血无缘，年老易衰而神昏智弱，表情呆滞，苔白脉濡形成了老年性痴呆[19 ]，瘀阻、痰滞为发病主要因素。

2 阿尔茨海默病的治疗策略

研究者在研究AD 的发病机制和探索相应的治疗方案方面已经取得了很大的进步，很多方法在预防及治疗AD 有比较好的防治效果。

2.1 改善中枢胆碱能神经系统药物针对改善胆碱能神经功能的药物，AD患者胆碱功能缺乏的症状发生最早，提高胆碱能神经功能是目前治疗AD的主要研究方向，乙酰胆碱酯酶抑制剂仍然是目前的研究重点[20]。流行病学调查显示接受胆碱酯酶抑制剂治疗后50%老年性痴呆患者认知功能可以平稳1年以上[21]。目前临床上常用的有多奈哌齐、他克林、石杉碱甲(哈伯因)等。此类药物可提高AD患者早期认知功能。然而，也有研究指出AChE抑制剂应用均为短效临床研究的药物，缺乏长期疗效的分析，病人的寿命是否可以延长还不确定，仍然需要进一步研究[22]。

2.2 抗炎药物当β一淀粉样蛋白异常增加时，形成淀粉样蛋白斑块，后者诱发炎症，表现AD[23]。据研究表明经常服用非甾体类消炎药(NSAIDS)老人患老年性痴呆率明显降低[24]。

2.3 调节谷氨酸水平的药物 FDA第一个批准的治疗中、重度老年性痴呆的药物是盐酸美金刚[25]，是N-甲基-D-天门冬氟酸(NMDA)受体阻滞剂。研究证明，老年性痴呆动物给予美金刚治疗可提高动物的记忆功能及突触可塑性[26]，它可阻止超量谷氨酸神经递质传递造成的兴奋性毒性，达到保护神经元的作用。

2.4 钙离子拮抗剂阿尔茨海默病患者胆碱能神经元的死亡和钙离子激活释放细胞毒性物质的作用关系密切，钙拮抗剂可以抑制大量Ca2+内流，抑制Ca2+的超载，减轻血管的张力，有利于保持组织的活力及对神经细胞的保护作用。例如尼莫地平有促进神经细胞再生和扩张脑血管、清除自由基、抗脂质过氧化等作用[27]。

2.5 降胆固醇药物研究证实，高胆固醇是脑血管疾病发病的高危因素，降脂药物已被普遍应用于脑血管病的防治，他汀类降脂药物可以降低老年性痴呆患者β淀粉样蛋白在大脑组织的沉积，从而延缓老年性痴呆的发病历程[14]。临床应用的主要有阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等。研究表明，阿托伐他汀降低血清胆固醇水平，抑制轻中度AD痴呆症状及行为学的变化[ 28 ]。

2.6 抗氧化药物维生素E、银杏叶制剂、内源性抗氧化激素褪黑激素、雌激素等抗氧化药物通过阻止神经细胞的退化，抑制活性氧或者清除活性氧的形成从而达到治疗目的。临床研究证实，雌激素替代疗法可以改善AD患者的学习、记忆功能，降低AD发生的风险性或延缓AD的发生，其机制可能是减轻Aβ的沉积、神经保护、神经再生及抗氧化等作用有关[29]。

2.7 脑源性神经生长因子(BDNF) BDNF具有神经保护作用，BDNF不仅能促进发育期神经元生长、分化，还在成年期的中枢神经系统中调节突触传递和突触可塑性，改善痴呆病人的认知能力[30]。BDNF 可对抗Aβ产生的神经毒性，且呈剂量依赖关系[31]。

2.8 Aβ免疫治疗 Aβ疫苗是经主动免疫和被动免疫，阻止Aβ神经毒性聚合物形成。动物实验表明经Aβ的免疫治疗可以抑制或除去大脑中Aβ的沉积，使动物认知功能得到提高[32-33]。Schenk等首次在转基因动物上免疫接种Aβ疫苗并且获得了一定的治疗效果，他们的研究为治疗AD提供了新的途径[34]。防止Aβ沉积、清除已沉积的Aβ成为治疗AD的关键问题之一。我们相信不久在老年性痴呆免疫治疗方面一定会有突破性进展。

2.9 神经干细胞神经干细胞治疗是阿尔茨海默病的一个潜在的治疗方法。在成年期由于中枢神经系统中神经干细胞等前体细胞的存在，当机体出现疾病时内源性神经干细胞可以增殖、分化成相应的细胞以改善病变组织及提升机体功能[35]。此重要发现改变了 “神经细胞不能再生”的理论，为中枢神经系统疾病的治疗带来了新的曙光[35]。目前寻求激活内源性神经干细胞药物或方法从而促进神经的发生，以治疗神经系统变性疾病尤其是阿尔茨海默病，已成为科学家研究的热点问题[36]。

2.10 中医治疗老年性痴呆是一种全身性疾病，必须综合施治、整体调理。中药治疗跟据中医理论，从辨证论治，整体调节，标本兼治，并且中药可以发挥多靶点、多环节的综合治疗效应，毒副作用小或无毒副作用，适合长期服用，因此中医中药治疗老年性痴呆的前景会越来越好。张同芝等[37]报道中医药治疗通过多靶点作用治疗AD的研究取得较大成果，其作用机制主要包括调节胆碱能系统，抑制神经细胞凋亡，抗氧化作用等，从而改善老年痴呆的学习记忆能力。研究调心方(由党参、桂枝、茯苓、远志、石菖蒲等组成)治疗老年性痴呆原理[38]，认为调心方可能是通过调节中枢神经递质、抑制神经元凋亡和损伤、调节与凋亡相关基因启动和表达、影响Aβ及过度磷酸化tau蛋白来治疗老年性痴呆。

随着老年性痴呆的研究深入，天然药物及其提取物中有效成分对老年性痴呆患者的预防和治疗作用受到重视，目前的研究证明银杏叶提取物、远志皂苷、人参皂苷等许多天然药物治疗老年痴呆的具有良好疗效[39]。银杏叶提取物具有清除氧自由基、抗氧化、改善脑功能等作用[40]，可以提高患者的记忆能力，改善患者的脑血流量[41]。远志皂苷是益智中药远志有效成分，具有抑制氧化、抗衰老及治疗AD的作用，使患者学习记忆功能得到明显恢复[39,42]。人参皂苷Rg1可以增强Tau蛋白的去磷酸化，从而使Tau蛋白过度磷酸化受到抑制[43]。从葡萄籽和虎杖中提取的多酚化合物白藜芦醇，具备抗炎症反应、抗氧化、抗凋亡等作用[44]。白藜芦醇有神经保护作用，可以防治AD的发生[45-46]。

3 展望

阿尔茨海默病发病机制复杂，目前临床上无特效治疗方法，国内外均处在探索阶段。详细分析AD的发病机制，寻找特异的敏感的生物学标志，运用多种手段防治AD，对于以后AD的治疗具有深远的意义。对阿尔茨海默病的早期确诊和早期防治目前依然值得进一步深入研究。在对老年性痴呆发病机制深入认识的条件下，研究如何利用中药多途径、多靶点、多层次的整体调节作用，充分发挥我国中药药理学的优势，从多方面研究中医中药的作用机理，寻找治疗阿尔茨海默病的有效药物，是今后医学工作者共同努力探索的方向。

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[收稿2013-08-20;修回2013-10-03]