对药品生产企业基于六西格玛管理的药品生产定量监管模式的探讨

北京市药品监督管理局昌平分局（102200）徐立民 张来俊 梁建贞 董磊 侯陆星

附表1 A供应商36批原料药的水分测定结果

1 检查方案

1.1 检查时间 2012年xx月xx日。

1.2 检查人员 检查员1，检查员2，检查员3，检查员4。

附图1 A供应商的36批原料水分的正态概率图

附图2 A供应商的36批原料水分的单值—移动极差控制图

1.3 检查标准 《药品管理法》、药品GMP、国际通用评价标准（按照六西格玛管理原则，过程能力CPK≥1.33，西格玛质量水平≥4，判定过程能力充裕，符合质量管理要求）等。

附图3 A供应商的36批原料水分的过程能力图

附图4 A供应商的36批原料水分的过程能力图

附图5 A供应商的36批原料的含量测定结果的单值—移动极差控制图

1.4 抽查品种 XX注射剂（该品种为常年生产的大容量注射剂，350万瓶/年）。

1.5 检查内容 供应商评价、按处方投料合规性评价、生产工艺稳定性评价和成品检验评价。

1.5.1 供应商评价 ①辅料部分。定性评价：选一辅料，抽10批检查，供应商是否发生了变更，如有变更是否按变更要求重新评价了供应商。定量分析：采集一个物理参数（如相对密度、熔点、水分）和含量测定数据，计算CPK值和σ质量水平Z值。②原料药部分，抽20批以上原料的检验记录。定性分析：供应商是否发生了变更，如有变更是否按变更要求审计供应商，并申请备案。定量分析：选一个物理参数（如相对密度，熔点、水分）和含量，分析CPK值和σ质量水平Z值。

1.5.2 按处方投料合规性评价 ①定性分析，核对配方是否符合注册要求。②定量评价，抽取20批产品，核对是否按处方投料。

1.5.3 生产工艺稳定性评价 ①定性分析，工艺参数与工艺规程的一致性。②定量分析，灭菌过程的温度、时间、压力、F0值的CPK值和σ水平Z值。

1.5.4 成品检验 ①定性分析，是否按质量标准要求进行了全项检验。②定量评价，含量测定的CPK值和σ水平Z值。

1.6 工作安排 上午现场检查和查阅批生产记录、批检验记录，同时采集数据。下午数据分析，与企业沟通，交换意见，并出具评价报告。

2 现场检查及结果

检查品种：XX注射液，规格：xx。

2.1 供应商评价结果 主要辅料有2种，供应商有2家。其中1家辅料供应商发生变更，新的供应商资质齐全并进行了现场审计，符合供应商变更管理要求。从变更后的供应商购进的辅料只有2批。从另一家供应商购进的辅料有3批。因辅料使用批次较少，无法进行统计学分析。

原料药供应商有3家，供应商资质符合要求。3家原料供应商依次为A、B、C。其中，C为新变更的供应商，进行了现场审计，办理了备案手续，符合法规要求。选择“水分”和“含量测定”两项指标作为评价供应商原料质量是否稳定的指标。

附表2 A供应商36批原料的含量测定结果

附表3 对A供应商的水分和含量控制过程的总体评价表

附表4 对B供应商的水分和含量控制过程的总体评价表

2.1.1 水分 按照水分测定法测定[1]，含水分不得过4.0%，A供应商的36批原料水分的测定结果见附表1。

附图1为A供应商36批原料水分的正态概率图，此正态概率图是执行正态性的Anderson-DArling检验，横坐标的刻度是线性的，为具体数据值（含水量）；纵坐标的刻度是非线性的，是按标准正态分布函数的值刻画的。当P＜0.05，则数据不服从正态分布，其置信度为95%。从正态概率图上看，P＝0.663，大于0.05，该组数据是呈正态分布的。

由附图2可见，第10点异常，违反了控制图原则5，企业应对第5批原料水分出现的异常进行调查。由36批原料的含水量得到+3σ控制范围，即：UCL＝2.885%，在法定的控制限4.0%以内，但大于企业内控标准2.5%（注：法定标准为含水分不得过4.0%，企业内控标准为2.5%。）。

附图3显示的过程能力CPK值和整体能力Z值的求算，是以水分的法定标准4%为控制上限的，得到CPK＝1.75，σ质量管理水平Z＝5.29，以法定标准评价原料水分的过程能力，说明该过程控制较好。

附图4 显示的过程能力CPK值和整体能力Z值的求算，是以水分的企业内控标准2.5%为控制上限的。得到CPK＝0.63，σ质量管理水平Z＝1.91，以企业内控标准评价原料水分的过程能力，说明该过程能力严重不足。按企业内控标准2.5%进行控制，PPM＝27863.23，即一百万次就会有27863次失误，纠偏概率2.7863%，说明企业内控标准范围制定不合理。应适当将水分的企业内控标准放宽至2.885%以上，但要小于法定标准4%。

按法定标准水分含量≤4%计算，企业内控标准如果设在四西格玛质量水平，均值+4σ，为3.4%，纠偏概率为0.62%。如果设在五西格玛质量水平，均值+5σ，为3.9%，纠偏概率为0.023%。

2.1.2 含量测定 按电位滴定法，用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定，国家标准中规定，按无水与无溶剂物计算，含XX相当于标示量应为98.0%～102.0%，见附表2。

由附图5可见整体控制水平良好，含量波动范围与中心接近，整体离散程度控制较好，过程控制比较稳定，无异常点出现。得到含量的控制的上下限±3σ，上限（+3σ）UCL＝99.5269%，下限（-3σ）LCL＝98.8081%，都在法定的控制限98.0%～102.0%以内（注：法定标准为按无水与无溶剂物计算，含XX应为标示量的98.0%～102.0%，企业内控标准为99.0%～102.0%）。依次以该原料的法定标准（98.0%～102.0%）、企业内控标准（99.0%～102.0%）为规格限，求算该原料含量测定过程的过程能力CPK值和质量管理水平Z值；以同样的方法，对B供应商的水分和含量进行总体评价，见附表3和4。C供应商提供的原料批次较少，无统计学分析的意义，企业应对C供应商提供的原料进行趋势分析。

2.1.3 原料质量评价结论 从药品监管的角度分析，用法定标准衡量原料药关键控制指标水分和有效成分含量，A、B二家供应商的质量水平很高，能够充分满足法规要求，属于优级供应商。但从企业内控标准角度分析，A、B二家供应商的过程能力指数均未达到1.33，质量水平没有达到四西格玛水平，不符合国际通用质量管理标准。但总体上B供应商的水分控制能力要优于A供应商。

（未完待续）