2型糖尿病血清胱抑素C 与下肢血管病变的关系

高 瑛，马维青，吴德云，胡国平，陈 丽，何媛媛

糖尿病患者是动脉粥样硬化的高危人群，随着糖尿病发病率的不断增加，糖尿病并发下肢血管病变的患者也日趋增多，有严重糖尿病下肢动脉血管病变者不仅面临下肢截肢的危险，而且死亡的危险也增加4～7倍。因此积极预防糖尿病大血管病变非常重要，但其发病机制目前尚不完全明确。研究表明，Cys C可能参与了2型糖尿病下肢血管病变的发生、发展，这为临床糖尿病下肢血管病变的防治提供新的思路和方法。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2011年10月～2012年6月在我院内分泌科住院，被诊断为2型糖尿病的患者432例，男209例，女223例，年龄15～84岁。符合1999年世界卫生组织(WHO)制定的糖尿病诊断标准。病程:1个月～30年;排除恶性肿瘤、血液系统疾病、慢性阻塞性肺疾病、自身免疫系统疾病、感染性疾病等，肝肾功能正常，无应激情况，无糖尿病急性并发症、心脑血管病变史及其他内分泌代谢性疾病。入组时所有患者肾功能指标正常，血肌酐正常，微量白蛋白尿(MAU)＜30 μg/24 h;有高血压病史患者常规口服降血压药物。入组的2型糖尿病患者按下肢动脉超声检查结果分为2组:由指定专业医生应用高分辨率彩色血管多普勒超声仪(飞利浦RU22、HD11、HD15)进行下肢动脉(股动脉、腘动脉、颈前动脉、胫后动脉、足背动脉)超声检查，根据超声检查结果分为:糖尿病无下肢血管病变(NPVD)组261例，男114例，女147例;糖尿病有下肢血管病变(PVD)组171例，男95例，女76例。

1.2 方法 收集患者性别、年龄、身高、体重、血压、糖尿病病程，计算体重指数(BMI)=体重(kg)/身高2(m2)。清晨空腹取肘静脉血分别测定胱抑素C(CysC)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血肌酐(Scr)等各项生化指标。采用免疫比浊法(PETIA)测定血清胱抑素C水平(试剂及校准品和质控品均由北京利德曼生化股份有限公司提供，采用日立7600全自动生化分析仪进行测定)。FPG用葡萄糖氧化酶法测定;甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血肌酐(Scr)用日立7600全自动生化分析仪测定;糖化血红蛋白(HbAlc)使用糖化血红蛋白仪器检测。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件建立数据库，进行逻辑校对无误后，对资料进行正态性检验及方差齐性检验。各指标以±s表示。等级资料的相关性分析采用Spearman相关分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 组间各指标比较 经统计，PVD血清CysC水平明显高于NPVD组，差异有统计学意义(P＜0.05);PVD组与无PVD组比较，除CysC、年龄、病程、收缩压差异有统计学意义(P＜0.05)，余指标统未有统计学意义。见表1。

表1 2组各指标比较(±s)

表1 2组各指标比较(±s)

组别 例数 年龄 性别(女/男)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg) 身高(cm) 体重(kg) BMI 病程(年)NPVD 组 261 52.66 ±15.38 147/114 132.95 ±19.50 83.71 ±10.56 1.65 ±0.07 68.41 ±12.38 26.07 ±15.27 5.20 ±5.78 PVD 组 171 63.39 ±11.30 76/95 138.66 ±20.72 83.26 ±10.44 1.65 ±0.08 68.02 ±12.86 24.71 ±3.13 7.39 ±6.21 P 值 0.000 0.056 0.004 0.811 0.784 0.786 0.321 0.000血尿酸 胱抑素NPVD 组 261 10.58 ±4.18 2.35 ±1.82 5.22 ±1.35 1.43 ±0.47 2.80 ±1.00 9.13 ±2.53 301.54 ±91.05 0.97 ±0.34组别 例数 空腹血糖 甘油三酯 总胆固醇 HDL LDL HBA1C PVD 组 171 9.97 ±3.48 2.14 ±1.66 5.20 ±1.17 1.45 ±0.49 2.91 ±0.99 8.80 ±2.26 321.32 ±87.03 1.08 ±0.40 P 值 0.122 0.231 0.862 0.674 0.284 0.209 0.092 0.006

2.2 Speraman相关分析 影响胱抑素C的相关因素:患者 的年龄、糖尿病病程、收缩压、血肌酐、血尿酸，PVD组均显著高于无PVD组(P＜0.05)，见表2。

表2 影响胱抑素C的相关因素分析

3 讨论

胱抑素C(Cystatin C)是一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，表达于所有的有核细胞，参与细胞内外蛋白水解的调控，保护细胞免受不适当的内源性或外源性蛋白酶水解。既往研究已明确Cys C是评价肾功能损伤的一项敏感指标，它可能预测早期糖尿病肾病，是比肌酐更为敏感的评价肾脏功能损害的指标。近期研究提示，胱抑素C与组织蛋白酶等相互作用，与动脉粥样硬化的发生发展有关，与冠状动脉、外周动脉病变有良好的相关性;可以预测糖尿病心血管并发症的风险[1]，这种相关性反映了Cys C非肾性方面生物学功能，了解血清胱抑素C的作用，除能准确更早判断肾功能外，也可在肾功能正常情况下，应用血清胱抑素C判断某些疾病的病情及预后。PRME研究发现血清胱抑素C水平与第1次缺血性心血管事件的发生率明显相关，经校正传统的冠心病危险因素(年龄、吸烟、高血压、糖尿病、BMI等)后仍存在相关性[2]。Koenig等[3]进一步研究发现胱抑素C浓度增加(1.24 mg/L)是重要的第2次心血管意外事件的预测因素，而肌酐和肌酐清除率都没有此种联系。Bengtsson等[4]研究发现Cys C与动脉粥样硬化斑块的消退及其稳定性有关，提示Cys C参与动脉粥样硬化形成。而在2型糖尿病患者中，目前人们更关心的是胱抑素C作为一种蛋白酶抑制剂在糖尿病或心血管疾病中所起的预测作用，在糖尿病死亡的患者中有75%死因是动脉疾病，所以尽早发现动脉硬化性疾病非常重要。那么在糖尿病患者中下肢动脉硬化与血清Cys C的关系如何呢?本研究检测2型糖尿病患者胱抑素C水平，结果显示，糖尿病并下肢血管病变组中患者胱抑素C水平高于糖尿病无下肢血管病变组(P＜0.05)，说明糖尿病下肢血管病变的发生、发展可能与胱抑素C有关。胱抑素C参与动脉硬化的具体机制目前尚不是十分清楚，可能通过参与炎症过程而发挥作用，其中与以下因素可能有关:(1)胱抑素C及其降解产物能激活中性粒细胞，起炎症介质的作用，介导炎症反应[5]。(2)胱抑素C可以有效降低细胞活性氧(ROS)生成量，在一定程度上减弱ROS介导的凋亡作用[5]。(3)胱抑素C是迄今为止发现的对组织蛋白酶B作用最强的抑制物。特异性的组织蛋白酶降解细胞外基质是血管病重构的必要条件，蛋白酶在动脉壁的弹力层破裂早期起作用，动脉壁组织蛋白酶和胱抑素C的平衡对维持动脉壁的正常结构起着重要作用[6]。(4)胱抑素C在动脉硬化早期还可以抑制氧化型低密度脂蛋白(OX·LDL)诱导的人血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡，降低VSMC的凋亡率，并可保持斑块稳定性[7]。但国内外也有少量报道胱抑素C对颈动脉病变无明显预测作用，如顾红霞等[8]对224名健康无症状性颈动脉斑块患者为期5年的随访观察。校正各种因素后未发现胱抑素C水平与颈动脉斑块有密切关系。Bui等[9]分析了6557名45～84岁不同种族的无临床心血管疾病的受试者，结果发现胱抑素C浓度与颈总动脉和颈内动脉的IMT呈正相关，但经年龄、性别、种族校正后，提出胱抑素C浓度与颈动脉粥样硬化程度无明显相关性。研究结果存在争议，分析主要原因可能与研究对象不同有密切关系。本研究资料显示，PVD与胱抑素C、糖尿病病程、年龄、收缩压呈正相关，但病程、年龄为不可控制因素，Cys C是糖尿病大血管病变的一个重要的独立危险因素，本研究发现Cys C与性别无相关性，与既往研究相同，而与年龄有相关性，与既往研究不一致[10]，可能与样本量较小，且为回顾性研究有关。

总之，Cys C可能参与糖尿病PVD的发生、发展，检测2型糖尿病患者血清Cys C水平对判断有无糖尿病PVD以及其严重程度，可能具有一定价值。

[1]陆新虹.胱抑素C在糖尿病中的应用研究进展[J].医学综述，2009，15(19):2997-2999.

[2]Luc G，Bard JM，Lesueur C，et al.Plasma cystatin-C and development of coronary heart disease:The PRIME Study[J].Atherosclerosis，2006，185(2):375-380.

[3]Koenig W，Twardella D，Brenner H，et al.Plasma concentrations of cystatin C in patients with coronary heart disease and risk for secondary cardiovascular events:more than simply a marker of glomemlar filtration rate[J].Clin Chem，2005，51(2):321-327.

[4]JKhan A，Farah CS，Savage NW，et al.The cytokines in oral lichen planus[J].J Oral Pathol Med，2003，32(2):77.

[5]Tmi HT，Wang PH，Tee YT，et al.Imbalanced serum concentrationbetween cathepsin B and cystatin C in patients with pelvic inflammatory disease[J].Fertil Steril，2009，91(2):549-555.

[6]Eriksson P，Deguchi H，Sanmegrd A，et al.Human evidence that the cystatin C gene is implicated in focal progression of coronary artery disease[J].Arterioseler Thromb Vase Biol，2004，24(3):551-557.

[7]王 群，鹿庆华，蒋卫东，等.胱抑素C对氧化型低密度脂蛋白诱导的人血管平滑肌细胞凋亡的影响[J].中国病理生理杂志，2008，24(12):2319-2323.

[8]顾红霞，孙雪峰，张 彬，等.血清胱抑索c与健康人颈动脉板块的关系[J].中国老年学杂志，2010，30(8):1026-1029.

[9]Bui AL，Kats R，Keatenbaum B，et al.Cystmin C and carotid intimamedia thickness in asymptomatic adults:the Multi-Ethnic study of Atherosclerosis(MESA)[J].Am J Kidney Dis，2009，53(3):389-398.

[10]向礼贤.血清胱抑素 C检测与疾病[J].四川医学，2004，25(11):1258-1259.