1-苯基吲哚的合成

冯筱晴，唐 龙，王瑞瑞，王羚竹，宋国强

（1常州大学制药与生命科学学院，江苏 常州 213164；2常州市药品制造与质量控制工程重点实验室，江苏 常州 213164）

吲哚类化合物是杂环化合物中的一个重要分支，因其具有各种各样的生理活性，所以被广泛用作为医药、农药、香料、染料和其它精细化工产品的中间体[1]。1-苯基吲哚不仅是制备其它吲哚类衍生物的重要原料，还是合成医药中间体亚氨基芪的重要原料[2-5]（亚氨基芪是合成抗癫痫药卡马西平、奥卡西平及抗抑郁药丙咪嗪的重要中间体[6]）。

1-苯基吲哚及类似物的合成已有多篇文献及专利报道[7-23]，其中比较经典的就是Fischer吲哚合成法，其基本原理是以脂肪族醛、酮类及苯肼衍生物为原料，缩合成相应的苯腙衍生物，再在酸催化作用下经重排及脱氮环化等过程，最后形成吲哚及其衍生物[7-10]。吲哚与卤代苯在无机碱或有机碱为缚酸剂，铜及铜类化合物为催化剂，DMSO、DMF等作溶剂体系中反应3～24 h制得1-苯基吲哚[11-18，20]（反应式 1）。此合成路线有如下不足：①Fischer吲哚合成有两个缺点，分别为产率低和区域选择性低，其中产率低是长期存在的问题，严重制约着此方法的使用范围；②合成吲哚用的醛是乙醛，酸是丙酮酸，乙醛极易挥发，蒸气与空气可形成爆炸性混合物，丙酮酸价格昂贵，不易获得，原料苯肼也不稳定，易被氧化；③取代反应中缚酸剂如碳酸铯等，催化剂如碘化亚铜等价格昂贵，不易获得；④得到纯的1-苯基吲哚都需要柱层析，复杂繁琐，不符合工业化大生产条件[6-9]。本研究以二苯胺和乙二酰氯为起始原料，经偶联、酰化、还原反应三步得到1-苯基吲哚，通过对反应温度、催化剂用量、投料比等影响因素的考察，改进工艺以较高收率和纯度得到1-苯基吲哚。本合成路线采用的原料和试剂价廉易得，反应后处理简单，无需柱层析，具有较好的工业化前景，经实验优化后，产品结构经1HNMR、MS和显微熔点仪分析表征确认。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

Bruker DRX400 型核磁共振仪（瑞士 Bruker公司），LC-MS液质色谱仪（日本岛津），SGW X-4B型显微熔点仪（上海仪电物理光学仪器有限公司），液相色谱仪LC-10ATVP（日本岛津）。

二苯胺、乙二酰氯、无水三氯化铝等均为工业级试剂，无水乙醇、盐酸、硼氢化钠、氯化锌、氢氧化钠、苯、二氯乙烷、无水乙醇、环己烷、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、石油醚、氯化钙、氯化锌、无水硫酸钠等均为分析级试剂，含量均≥98%。

1.2 合成原理

由二苯胺合成 1-苯基吲哚路线如反应式（2）所示。

1.3 实验过程

1.3.1N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺的制备

在250 mL四口烧瓶中加入乙二酰氯17 g（0.4 mol），冰盐浴保护，搅拌，缓慢加入二苯胺22.56 g（0.13 mol）。加毕，保持温度20～25 ℃，反应2.5 h后减压旋蒸除去过量的乙二酰氯得到N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺粗品，用无水乙醇重结晶得到白色固体29.49 g，HPLC纯度97.68%，收率98.02%。检测数据如下。熔点：140.3～142.8℃；ESI-MS(m/z)：260 [M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO，TMS，δ)：7.51～7.63(m，6H，Ar-H)，7.82～7.92(m，4m，Ar-H)。

1.3.2 1-苯基靛红的制备

氩气保护，在250 mL四口烧瓶中依次加入N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺20 g（0.077 mol），甲苯110 mL，保持温度10 ℃，搅拌，分批加入无水三氯化铝30.80 g（0.23 mol）。加毕，常温反应2 h后缓慢倒入34 mL 2 mol/L的冰盐酸中，析出固体，抽滤，用水洗涤固体3次，干燥，得到1-苯基靛红粗品。最后，用无水乙醇重结晶得到类白色固体14.94 g，HPLC纯度98.45%，收率86.76%。检测数据如下。熔点 121.5～123.2 ℃。ESI-MS(m/z)224[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO，TMS，δ)：6.89～6.92(m，1H，Ar-H)，7.15～7.21(m，1H，Ar-H)，7.41～7.60(m，6H，Ar-H)，7.68～7.72(m，1H，Ar-H)。

1.3.3 1-苯基吲哚的制备

氩气保护，在250 mL四口烧瓶中加入甲苯200 mL，升高温度至90 ℃，蒸出甲苯的前馏分。完毕，冷却至室温，加入1-苯基靛红7.56 g（0.04 mol），氯化锌0.27 g（0.002 mol）冰盐浴保护，保持温度0 ℃，搅拌，分批加入硼氢化钠4.55 g（0.12 mol）。加毕，保持温度110 ℃，继续反应12 h后缓慢加入15 mL水，15 mL 10%氢氧化钠溶液，再加入45 mL水，过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压旋蒸得到黄色黏稠液体 5.59 g，HPLC纯度98.14%，收率72.41%。检测数据如下。ESI-MS(m/z)194[M+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO，TMS，δ)：6.70～6.72(d，1H，J=6.0Hz)，7.11～7.15(m，1m)，7.18～7.22(m，1H)，7.39～7.42(m，1H)，7.55～7.59(m，5H)，7.65～7.67(m，2H)。

1.4 产物分析色谱条件

液相色谱：Shim-pack CLC-ODS 6.0 mm×150 mm，1.0 mL/min流速，柱温25 ℃，流动相90%甲醇/水，检测波长254 nm。

2 结果与讨论

2.1 N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺的合成分析

（1）反应原料摩尔比对反应的影响 理论上二苯胺与乙二酰氯发生反应的摩尔比为1∶1，但是由于乙二酰氯不稳定等因素，所以乙二酰氯的加入量一般是过量的。但是，乙二酰氯的加入量并不是越多越好，因此，为了准确考察不同原料摩尔比对反应的影响，反应中选定温度20～25 ℃，反应2.5 h，考察不同原料摩尔比对反应收率的影响，结果见表1。由表 1可看出，当n(二苯胺)∶n(乙二酰氯)在一定范围(1∶1～1∶3)变化时，产品的收率也随之增加，但是当摩尔比再增加时，产品收率增加缓慢，所以从节约原料与对环境友好的角度考虑，最佳投料比为：n(二苯胺)∶n(乙二酰氯)=1∶3。

表1 反应原料摩尔比对反应的影响

（2）反应时间对反应的影响 探索不同的反应时间对反应产物收率的影响，实验结果见表2。

表2 反应时间对反应的影响

由表2可以看出，随着反应时间的增加，反应产物收率也增加，在反应2.5 h时较高。，而当反应时间达到3 h，产品收率却降低，因此选择反应时间2.5 h。

2.2 1-苯基靛红的合成方法分析

（1）反应溶剂对反应的影响 酰化反应中溶剂的选择十分重要，最好是自身的酰氯就是反应溶剂，但是综合考虑成本、环保及安全等因素，选择了甲苯、二氯甲烷和N,N-二甲基乙酰胺等作为溶剂考察反应情况。在n(N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺)∶n(无水AlCl3)=1∶3，反应温度为10 ℃，反应时间为2 h，探索反应溶剂种类对反应的影响，实验结果见表 3。

表3 溶剂种类对反应的影响

由表3可看出，采用二氯乙烷作溶剂，反应收率最高。但因二氯乙烷是国家明确规定应避免使用，且能对人体和环境造成较大伤害的溶剂，所以综合来看，选择甲苯为最佳反应溶剂。

（2）催化剂用量对反应的影响 路易斯酸的催化作用主要是离子聚合的引发作用，路易斯酸按由强到弱的顺序有BF3、AlCl3、TiBr4、SnCl4、ZnCl2等。从反应类型、经济和安全角度综合考虑选用AlCl3为催化剂。催化剂的用量十分重要，增加催化剂用量可提高反应速率或收率，但增加程度与用量之间不是线性关系[24]。因此，为了较好的优化工艺，提高反应速率或收率，在二氯乙烷为反应溶剂，其它条件不变的情况下，考察AlCl3与N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺的不同摩尔比对 1-苯基靛红收率的影响，实验结果见表 4。

表4 催化剂用量对反应的影响

由表4看出，随着催化剂用量增加，产物的收率也增加，但是当n(N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺)∶n(AlCl3)=1∶4时，收率增加的较少，所以从催化剂的经济性来看，应选择n(N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺)∶n(AlCl3)=1∶3为最佳反应条件。

2.3 1-苯基吲哚的合成方法分析

（1）还原剂对反应的影响 络合金属氢化物是一类选择性较高的羰基还原剂，常见的还原剂有硼氢化钠、氢化铝锂和异丙醇铝等。其中氢化铝锂是最强的络合金属氢化物还原剂，硼氢化钠和异丙醇铝相对较弱，但是，当有催化剂参与反应时，有时也能达到很强的还原效果。实验结果见表5。

表5 还原剂对反应的影响

由表 5可以看出，氢化铝锂的还原效果最好，收率最高，硼氢化钠还原只有痕量产品，异丙醇铝不反应。实验中还分别考察了3种还原剂在加入催化剂氯化锌、氯化铝、氯化钙时的反应情况，结果是硼氢化钠在加入氯化锌时反应效果最好，1-苯基吲哚的收率可达到70%以上，而氢化铝锂和异丙醇铝在加与不加3种催化剂时结果变化不大。综合分析来看，反应较好的有氢化铝锂和硼氢化钠氯化锌体系，虽然氢化铝锂收率最高，但是由于氢化铝锂的价格比硼氢化钠的价格贵的多，所以选择硼氢化钠为最佳的还原剂。

（2）还原剂用量对反应的影响 选用甲苯作溶剂，n(1-苯基靛红)∶n(氯化锌)=1∶0.05，反应温度110 ℃，反应时间12 h，考察不同还原剂的加入量对反应的影响。实验结果见表 6。

表6 硼氢化钠加入量对反应的影响

由表 6可以看出，当n(1-苯基靛红)∶n(硼氢化钠)在1∶1到1∶5之间变化时，产品的收率呈现增大的规律，但当n(1-苯基靛红) ∶n(硼氢化钠)大于1∶3时，收率增加不大，所以从节能减排等角度考虑，选择n(1-苯基靛红)∶n(硼氢化钠)=1∶3为最佳反应条件。

（3）反应溶剂对反应的影响 硼氢化钠还原常用醇类或醚类溶剂，有甲醇、乙醇、四氢呋喃等。为了准确考察溶剂种类对反应收率的影响，在n(1-苯基靛红)∶n(硼氢化钠)=1∶3，1-苯基靛红与氯化锌的摩尔比为1/20 mol，1-苯基靛红与溶剂的摩尔体积比为1 mol/5000 mL，反应温度为回流温度，反应时间12 h，探索不同溶剂对反应的影响，实验结果见表 7。

由表7可看出，采用乙醇和石油醚作溶剂，反应不能进行，甲苯作溶剂，产物收率相对较高。所以，选择甲苯为最佳反应溶剂。

（4）反应时间对反应的影响 探索不同的反应时间对反应产物收率的影响，实验结果见表 8。

由表 8可以看出，当反应时间增加时收率先增加后减少，当反应时间为12 h，收率最高，而当反应时间为14 h，收率反而降低，说明反应时间过长，反应中的副反应增多，即副产物增多，影响了目标产品的收率，所以，选择反应时间为12 h。

表7 溶剂种类对反应的影响

表8 反应时间对反应的影响

3 结 论

（1）以二苯胺和乙二酰氯为原料合成N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺，结果表明，n(二苯胺) ∶n(乙二酰氯)=1∶3，反应温度20～25 ℃，反应2.5 h，产品HPLC纯度97.68%，收率98.02%。

（2）产品1-苯基靛红的较优合成工艺条件为：以N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺为原料，二氯乙烷为溶剂，n(N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺)∶n(无水AlCl3)=1∶3，反应温度10 ℃，反应时间为2 h，产品HPLC纯度98.45%，收率为86.76%。

（3）产品1-苯基吲哚的较优合成工艺条件为：以1-苯基靛红为原料，甲苯为溶剂，n(1-苯基靛红)∶n(硼氢化钠)=1∶3，n(1-苯基靛红)∶n(氯化锌)=1∶0.05，反应温度110 ℃，反应时间为12 h，产品HPLC纯度98.14%，收率为72.41%。

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