药物保守治疗宫颈上皮内瘤变Ⅱ级疗效观察

张艳萍， 刘志红， 周艳秋， 杜 辉， 王 纯， 吴瑞芳

(北京大学深圳医院妇产科， 广东 深圳 518036)

子宫颈癌(Cervical Cancer)是严重威胁女性健康的妇科恶性肿瘤，与宫颈癌密切相关的宫颈上皮内瘤变(Cervical Intraepithelial Neoplasia，CIN)可分为三级，即CINⅠ级、CINⅡ级与CINⅢ级，CINⅡ级与CINⅢ级为宫颈癌的癌前病变。目前，临床上对CINⅡ的治疗多选择LEEP术。Ostor［1］研究CINⅡ的自然转归，结果表明CINⅡ的自然逆转率为40%、持续率约40%、进展率约20%，进展为宫颈浸润癌的机率约为5%。由于LEEP术为有创性治疗，且有一定的并发症，故对于CINⅡ有通过单纯观察的期待疗法或以药物促进病变逆转而获得痊愈的可能。本文报道2006年到2010年间我院经阴道镜下多点活检病理诊断为CINⅡ而以保妇康栓药物保守治疗的26例患者转归，分析药物治疗的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 病例资料:2006年到2010年期间，北京大学深圳医院妇产科子宫颈癌早诊早治中心经阴道镜下宫颈活检，病理诊断为CINⅡ，选择药物保守治疗的患者26例，年龄19－58岁，平均30.38±8.237岁，＜30岁的年轻患者13例，未孕妇4例，未产妇13例，性伴侣≥2人16例，性伴侣≥3人6例，排除全身其他系统恶性疾病可能。所有患者均签署CINⅡ药物保守治疗知情同意书，告知在观察期间可能出现病变持续、病变进展、药物保守治疗失败需手术治疗等可能，每一患者建立各自档案并定期随诊。

1.2 治疗方法及随诊内容:26例患者分为保妇康栓药物治疗组及干扰素栓药物治疗组，于月经干净后第3天始，每日睡前使用保妇康栓1枚塞阴道，连续使用16－24d/月，共持续治疗3－6月;或隔日睡前使用干扰素栓1枚塞阴道，连续使用18天/月，共持续治疗3－6月。药物治疗期间使用避孕套避孕，交代患者增强抵抗力。治疗后3个月复查液基细胞学检查(LCT)、HCⅡ法高危型HPV检测及阴道镜检查，必要时宫颈活检;治疗6月再次复查上述项目;此后每6－12月复查一次，对于随诊中细胞学诊断≥LSIL或未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞伴HR－HPV阳性，及/或HR－HPV持续阳性(≥1年)者行阴道镜下多点活检，病理诊断。患者转归分为病变逆转、持续与进展。逆转:病变逆转至CINⅠ或更低级别;持续:病变仍为CINⅡ;进展:病变进展至CINⅢ或更高级别。每次复查后根据检查结果及患者意愿决定患者是否继续观察或手术治疗。若患者行LEEP手术，则自LEEP术始随诊结束。

2 结果

2.1 药物治疗后病变逆转患者资料分析:26例选择药物保守治疗的CINⅡ患者，9例通过药物治疗在随诊过程中经LCT、HR－HPV检测及阴道镜证实病变逆转，7例为保妇康栓治疗，2例为干扰素栓治疗组，该9例患者年龄19－37岁，平均27.56±7.073岁，年轻患者(＜30岁)6例，6例无生育史。9例患者随诊24－48个月，使用保妇康栓治疗的患者，治疗3个月时复查经阴道镜下宫颈活检证实3例为CINⅠ，4例为宫颈HPV感染;治疗6个月时复查2例为CINⅠ，4例为宫颈HPV感染，1例为慢性宫颈炎;治疗12个月时复查1例为宫颈HPV感染，6例为慢性宫颈炎;使用干扰素栓治疗的患者，治疗3个月时复查经阴道镜下宫颈活检证实1例仍为CINⅡ，1例为CINⅠ;治疗6个月时复查1例为CINⅠ，1例为宫颈HPV感染;治疗12个月时复查2例为宫颈HPV感染;此后每6－12月的随诊中，7例患者多次复查LCT及HR－HPV检测均未提示异常，2例患者在随诊过程中行LCT提示低度上皮内瘤变，行阴道镜下宫颈活检提示宫颈HPV感染，予保妇康栓治疗后复查正常。

2.2 药物治疗后改为LEEP术治疗患者资料分析:26例最初选择药物保守治疗的CINⅡ患者，17例最终选择LEEP手术，7例为保妇康栓治疗组，10例为干扰素栓治疗组。该17例患者年龄22－58岁，平均31.88±8.609岁，年轻患者(＜30岁)7例，7例无生育史。17例患者药物治疗后随诊3－24个月，使用保妇康栓治疗的患者，治疗3个月时复查经阴道镜下宫颈活检证实4例仍为CINⅡ，1例为CINⅠ，1例进展至CINⅢ，1例为宫颈 HPV感染，进展为 CINⅢ的1例患者行LEEP手术治疗，2例持续为CINⅡ患者选择LEEP手术治疗;余4例患者随诊至6个月时复查，3例为CINⅡ，1例为CINⅠ，该4例患者均选择LEEP手术治疗(其中，1例病变逆转为CINⅠ的患者拒绝继续观察，要求LEEP手术);7例保妇康栓治疗的患者在随诊至6个月时全部结束随诊;使用干扰素栓治疗的患者，治疗3个月时复查经阴道镜下宫颈活检证实6例仍为CINⅡ，3例为CINⅠ，1例为宫颈HPV感染，5例持续为CINⅡ患者选择LEEP手术治疗;余5例患者随诊至6个月时复查，1例为CINⅡ，3例为CINⅠ，1例为宫颈HPV感染;该5例患者继续随诊，12个月时复查，1例为CINⅡ，1例为CINⅡ累腺，1例为 CINⅠ，1例为宫颈HPV感染，1例进展至CINⅢ(复查过程中为CINⅠ)，1例CINⅡ累腺及1例CINⅢ患者选择LEEP手术治疗;余3例患者随诊至24月，其中1例18月时复查为CINⅡ累腺，行LEEP手术，余2例24月复查1例为CINⅡ(复查过程中多次宫颈活检均提示宫颈HPV感染)，1例为CINⅢ(复查过程中为CINⅠ)，均选择LEEP手术治疗，10例干扰素栓治疗的患者在随诊至24月时全部结束随诊。

2.3 两种药物治疗效果比较:在使用药物治疗随诊期间，根据其阴道镜活检病理结果将其转归分为逆转、持续和进展。本文资料，使用保妇康栓治疗的患者病变逆转率高于使用干扰素栓的患者，但两组的逆转率差异无统计学意义(P=0.075，＞0.05)，如表 1所示。由表2、3中可见，随诊至药物治疗3个月时，保妇康栓治疗组比干扰素栓治疗组有较高的病变逆转率，较低的病变持续率，但两组间的病变逆转率、病变持续率、病变进展率相比无统计学意义;随诊至药物治疗6个月时，干扰素栓治疗组比保妇康栓治疗组有较高的病变逆转率，较低的病变持续率，但不排除为剔除部分在治疗3个月时已行LEEP手术患者所致，两组间相比仍无统计学意义。

表1 两种药物治疗病变逆转率

表2 两种药物治疗后3个月时病变情况

保妇康栓组与干扰素组逆转率的比较:X2=1.330，P=0.249 ＞0.05，差异无统计学意义。保妇康栓组与干扰素组持续率的比较:X2=2.345，P=0.126＞0.05，差异无统计学意义。保妇康栓组与干扰素组进展率的比较:X2=0.891，P=0.345 ＞0.05，差异无统计学意义。

表3 两种药物治疗6个月时病变情况

3 讨论

3.1 选择药物治疗的依据:近年来，由于了解到从宫颈癌前病变发展到早期浸润癌，再到浸润癌这一过程一般要经历漫长的时间，约有20－50%的病变可发生逆转或自然消退，以及CIN和早期癌变诊治水平提高，对于CIN的治疗策略趋于保守。持续性HPV感染发展到CINⅠ一般需要2－5年，CINⅠ进展到CINⅡ需要4－5年，CINⅡ/CINⅢ进展到宫颈浸润癌需要9－15年。由于从CINⅡ发展到宫颈浸润癌还需经过CINⅢ，而CINⅢ完全可以通过LEEP手术或子宫切除术获得治愈，这使对CINⅡ进行药物保守治疗更有安全保障。CINⅡ有40%的自然逆转率，且LEEP手术后可能出现感染、宫颈狭窄、宫颈粘连梗阻、宫颈子宫内膜异位症、月经改变、病灶残留、复发，以及由于术后宫颈疤痕、机能不全等对妊娠和分娩的潜在影响，如果能通过药物保守治疗促使CINⅡ患者病变逆转，则可避免手术治疗。

3.2 药物治疗的可行性研究:大部分患者由于心理紧张因素、随诊条件限制、随诊费用等因素影响，而倾向于选择一次性治疗治愈率较高的LEEP手术，本文分析26例愿意接受药物保守治疗并坚持随诊的患者转归。从26例患者的治疗情况，9例患者药物治疗后病变逆转，逆转率34.62%，避免了LEEP手术。该9例患者6例年龄＜30岁，且6例未生育，所以能坚持较长时间的随诊。其中保妇康栓治疗逆转率50%，治疗3个月病变逆转率64.29%，高于文献报道［1］，从本文资料也可得知，保妇康栓治疗效果优于干扰素栓。17例患者由于各种原因，最终选择了改用LEEP术，这17例患者中，仅有2例进展为CINⅢ，2例为CINⅡ累腺，病变进展率为7.69%;3个月复查时已有7例CINⅡ患者放弃继续观察，6个月复查时有3例CINⅡ患者和1例CINⅠ患者放弃观察，该11例患者均选择了LEEP手术治疗，如果这11例患者仍然选择继续观察，最终的治疗结果是否为病变逆转或消失，均不可得知。随诊过程中，有2例治疗后复查为CINⅠ的患者，又进展为CINⅢ，1例宫颈HPV感染的患者进展为CINⅡ，说明即使经过保守治疗，病变暂时逆转或消失后仍有继续进展为高级病变的风险，这也是药物保守治疗后需要长期随诊的原因。

3.3 CINⅡ的治疗策略:目前对于宫颈上皮内瘤变Ⅱ级的治疗，治疗指南［2］仍然是倾向于选择物理治疗方法或LEEP手术，因为考虑到大部分CINⅡ病变会持续存在或进展，且大多数患者不愿意或没有条件接受长时间的随诊，所以临床上处理CINⅡ也多行LEEP手术治疗。近年来，保妇康栓的抗病毒作用备受关注，其主要成分为莪术油和冰片等。莪术根茎含有多种抗癌有效成分，如莪术醇、莪术酮、吉玛酮等，具有消炎止痛、活血化瘀、去腐生肌、增强机体免疫力的功效，它通过抑制癌细胞增殖［3］、抑制肿瘤细胞 HPVE6、E7表达、抑制细胞周期来发挥其抗HPV病毒的作用。而干扰素对高危型HPV感染引起的宫颈病变的干预效果尚未肯定［4］。我院宫颈癌早诊早治中心已有大量的临床资料证实保妇康栓可有效治疗CINⅠ，由于CINⅡ有较CINⅠ高病变持续率及低病变逆转率，保妇康栓可否用于治疗CINⅡ尚待研究。26例患者中9例通过药物保守治疗观察至今病变未持续或进展，其中7例经保妇康栓治愈，其治愈率及病变逆转率高于干扰素栓，病变持续率低于干扰素栓，本研究中比较两组间治疗效果无统计学意义，不排除因样本量小影响了统计学结果，但该结果提示了保妇康栓治疗作为CINⅡ的一种可选择的治疗方法的可能。由于病例数太少，尚不能确定其作为常规治疗的可行性。药物保守治疗通过药物不同程度地抑制病毒复制或提高机体免疫力减少HPV负荷量，依靠机体正常的免疫功能清除病毒后让宫颈病变逆转或未进展，但有病变的宫颈因仍然保留，在继续观察的过程中会否再次出现病变进展而最终仍需通过LEEP手术治愈也是不可知的，这需要患者长期的治疗配合，并需接受高额的检查费用，也正是因为这些原因限制了CINⅡ药物保守治疗的选择及研究。

［1］Ostor AG.Natural history of cervical intraepithelial neoplasia:a critical review［J］.Int Gynecol Pathology，1993，12(2):186－192.

［2］Di Roma E，Parlavecchio E，Vettraino G，et al.CIN:multicentric study of therapeutic strategies［J］.Minerva Ginecol，2001，53(6):379 －382.

［3］张小燕，卞美璐.保妇康栓对人乳头状瘤病毒抑制作用的实验研究［J］.中日友好医院学报，2007，21(4):216－219.

［4］赵超，魏丽惠.干扰素α－2β对宫颈癌细胞HPV16 E6E7基因抑制作用的研究［J］.中国妇产科临床杂志，2005，6(3):192－195.