神经营养因子与神经系统疾病治疗

神经营养因子与神经系统疾病治疗

专家简介 王伟，男，二级教授，主任医师，医学双博士。现任华中科技大学同济医学院附属同济医院副院长、神经病学研究所所长，教育部长江学者特聘教授、湖北省医学会神经病学分会副主任委员、神经系统重大疾病教育部重点实验室副主任，享受国务院特殊津贴。教育部《神经损伤与功能重建》杂志主编；《Nature Review Neurology（中文版）》主编，《Lancet》、《Brain Research》、《Journalof Neuroscience Research》、《Glia》等杂志审稿人。先后被评为国家杰出青年基金获得者、教育部新世纪优秀人才、教育部优秀青年教师、团中央青年岗位能手、湖北省突出贡献专家。先后担任中华医学会神经病学分会青年委员会副主任委员、中国神经科学学会理事、胶质细胞学组副组长；湖北省医学会神经病学分会副主任委员。在缺血性神经元损伤以及胶质细胞细胞周期调控等领域进行了相关的基础和应用研究，尤其是在脑保护机制和新的靶向治疗方面工作得到国内外认可。近年作为第一项目负责人主持国家杰出青年基金一项、国家973重大专项一项、国家自然基金重点研究项目两项、卫生部重点项目一项、国家自然基金面上项目三项、德国生物科学特别基金一项以及教育部研究项目两项。在《Ann Neurol》、《Cell》、《Nature cellbiology》、《Prog Neurobiolog》、《JCereb Blood Flow Metab》、《Stroke》、《Glia》等杂志以通讯作者发表 SCI收录论文 30 篇，其中 5 篇封面文章，并得到《Cell》、《Neuron》、《Nature Neuroscience》、《Physio Rev》等国际著名专业杂志正面引用498次。获得教育部自然科学奖一等奖一项、中华医学奖二等奖一项、湖北省自然科学三等奖以及武汉市科技进步二等奖各一项。在《Canadian MedicalAssociation Journal》（CMAJ，2011年影响因子9.015）杂志上以新闻发布及特别推荐发表论文，首次在国际上证实得气针灸治疗模式能够显著改善面神经麻痹患者的面肌功能和生活质量，被路透社以头条新闻报道，并经全球48家媒体以各种语言进行传播，使针灸和得气概念在世界范围进一步扩大影响。

神经营养因子（neurotrophic factor，NTF）是指能促进神经细胞存活、生长、分化的一类蛋白质因子。神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是被发现的第一个NTF，目前已发现具有神经营养作用的蛋白质因子30余种。对于NTF的研究是神经科学领域的热点之一。

NTF主要有神经营养素家族（neurotrophins，NTS）、胶质细胞源性神经营养因子家族（glial-cell derived neurotrophicfactor，GDNF），睫状神经营养因子家族（ciliary neurotrophic factor，CNTF）及成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowth factor，FGF）等几个家族；此外还有表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）、干扰素（interferor-γ）和白细胞介素（interleukin，IL）等。

NTF在神经系统的发育过程中扮演着重要的角色，在发育过程中神经元之间相互竞争，获取有限的NTF，未获得足够营养因子的神经元进入细胞程序性死亡。在成熟神经系统中，NTF可缓解损伤后的神经元死亡、调节突触的可塑性、刺激轴突的生长、调节神经递质传递、减少神经元变性、促进神经再生。

近年来，对NTF的研究取得了较大的进展。①NGF：NGF参与调节交感和感觉神经元生长、发育、分化、存活和功能特征的表达。NGF能阻止损伤后基底前脑胆碱能神经元的退化，在早老性痴呆的治疗中发挥作用；NGF还能减少胆碱能和非胆碱能神经元的退化，对治疗亨延顿舞蹈病可能有作用。正常情况下，成熟躯体运动神经元轴突膜缺乏NGF受体或数量很少，不能识别和摄取NGF；但轴突损伤后，可刺激其暴露内部NGF结合位点，运动神经元的某些特征向胚胎时期逆转，NGF受体的合成增加，发挥神经修复作用。②脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor，BDNF）：在新生动物体内，BDNF有阻止损伤的运动神经元死亡的作用；在成年动物体内，BDNF能改善运动神经元损伤后的胆碱能神经元丧失，但BDNF对受损胆碱能神经元的营养作用弱于NGF。BDNF能促进中脑多巴胺能神经元的存活和分化，阻止脊髓半横断模型中红核神经元逆行性死亡。BDNF还能减少运动神经元的变性，并能增强神经元的功能。③GDNF：GDNF是目前发现的活性最强的运动神经元营养因子。其生物学作用主要为对多巴胺能神经元的作用，目前，GDNF对帕金森病的治疗研究已进入临床试验。GDNF不仅是一种特异性多巴胺能神经元营养因子，它也是中枢运动神经元、去甲肾上腺素能神经元、周围神经系统感觉神经元和自主神经系统神经元的存活因子。④神经营养素-3（neurotrophin-3，NT-3）：NT-3可以影响中枢神经系统的海马神经元、中脑腹侧的多巴胺能和GABA能神经元、运动神经元、小脑粒细胞和蓝斑去甲肾上腺素能神经元的存活；增加原代培养的海马神经元表达乙酰胆碱酯酶神经元的数目，增加基底前脑胚胎细胞的胆碱乙酰转移酶活性和胆碱能神经元的存活；促进皮质脊髓束的运动轴突生长，脊髓损伤后还可促进运动功能的修复；此外对少突神经胶质细胞的功能有一定的调节作用，在治疗脱髓鞘疾病中可能有一定的作用。⑤睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）：大鼠皮质局灶性缺血后，CNTF能减少神经元的损失并能改善其功能；对因损伤引起的基底前脑胆碱能神经元和黑质多巴胺能神经元的变性有一定的保护作用，还能修复纹状体神经元损伤；是最先进行肌萎缩性侧索硬化症大规模临床试验的神经营养因子之一。

在实际应用中，由于血脑屏障的影响，NTF的应用受到一定限制。目前NTF的临床应用方法学研究主要集中在以下几个方面。局部用药：①损伤局部注射：此途径用量小，在局部药物浓度高，进入血液的量少，目前最常用。②脑室注射：NTF易被神经元摄取，但此给药方法相对困难，且NTF难以到达损伤神经。③脑内植入微囊化缓释生物多聚体：将NTF与具有缓释功能的多聚体或微粒结合植入脑内，可准确定位并维持NTF相对稳定和持续的生物效应。全身用药：血浆NTF浓度降低快，且因血脑屏障的阻挡，到达受损神经的量较小。且药物用量较大，副作用更为明显，还可能产生相应抗体。转基因治疗：将有功能的目的基因导入原发病灶细胞或其他相关类型移植细胞，使目的基因产物大量表达，以达到治疗目的。此法被认为最有前途。联合用药：联合应用可满足神经损伤后再生对多种NTF的需要，增加各种NTF的协同作用，疗效更好。NTF受体激动剂：目前正研究生产能通过血脑屏障的小分子量的受体激动剂，产生类NTF样作用，治疗神经损伤。

关于NTF研究目前存在的问题：①给药途径问题：为了解决蛋白质大分子通过血脑屏障的问题，目前有研究将NTF与载体结合，如将NTF与转铁蛋白结合，采用静脉注射，能使NTF通过血脑屏障并保持完整的生物效应，并且由于中枢神经系统血管壁富含转铁蛋白受体，所以该技术可将静脉注射之NTF更多地聚集于脑。除了考虑血脑屏障以外，还需要合适的前期临床试验以证明方案的可行性、有效性和安全性，权衡药物对具体疾病的正副作用，并阐明NTF不同给药途径的药代动力学与生物利用度。②动物模型到临床应用的几点障碍：研究NTF对慢性退行性疾病的治疗作用时，动物模型不能完全模仿人体内神经变性过程和速度，故将NTF应用于临床的准确剂量和治疗时间不明；副作用；NTF的药物动力学；NTF分子是否与体内别的蛋白因子有拮抗作用。③NTF基因治疗：首先是需要寻找可控的表达NTF的载体系统，其次是安全性问题，再次中枢神经系统损伤后的体内微环境并不适合神经再生，这也是转基因细胞移植失败的主要原因。

大量研究表明，NTF能促进神经元修复、轴突生长和功能恢复，对于帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、卒中、脊髓损伤和外周神经病变等治疗都有潜在的临床价值，极有可能成为将来治疗神经损伤和神经系统疾病的重要手段。因此，本刊特举办此次专刊，征集NGF相关文章，对此领域的研究进展进行总结，为广大医师提供有价值的研究资料。

王伟

2013年10月6日