一类便捷的低毒氧化醇方法——DMSO-活化试剂氧化法

麻远

(清华大学化学系 北京 100084)

在目前的国内本科生有机化学教材中，对于伯醇氧化为醛的反应,大多只是介绍了金属氧化物试剂，如三氧化铬-双吡啶络合物(Sarrett试剂)，氯铬酸吡啶盐(pyridinium chlorochromate,PCC)，重铬酸吡啶盐(pyridinium dichromate,PDC)，新制MnO2。只有邢其毅、高占先和古练权等主编的少数几本有机化学教材介绍了部分DMSO-活化试剂体系，如Pfitzner-Moffatt氧化和Swern氧化[1-3]。

由于铬氧化物毒性大，近年来在有机合成中广泛使用的醇羟基氧化反应正是DMSO-活化试剂体系，其中代表性的活化试剂为草酰氯(即Swern氧化反应)，其他常用的DMSO类氧化反应还包括Corey-Kim氧化，Parikh-Doering氧化和Pfitzner-Moffatt氧化[4]。

1 Swern 氧化反应的实例和机理

Swern 氧化反应的实例见图1。

图1 Swern氧化反应的实例

1978年，Swern等人对多种含羟基的底物进行氧化反应比较，发现DMSO-草酰氯是活性最好的试剂，反应速率快，收率高于DMSO-三氟乙酸酐、DMSO-三氧化硫-吡啶以及氯铬酸吡啶盐试剂[5]，原料中的双键不受影响，某些含有三键的伯醇也可以被氧化为相应的醛，因而在有机合成中逐渐成为该类反应的首选试剂。Swern氧化反应使用DMSO和新蒸的草酰氯，以二氯甲烷作为溶剂，由于中间体二甲基氯锍盐(CH3)2S+Cl在-20℃以上会部分发生分解，反应需要在低温进行，一般选择在-50～-60℃反应，但如果原料醇在低温下难以溶解，也可以适当提高温度。三乙胺是最常使用的碱，但根据需要，也可以使用二异丙基乙基胺等大位阻碱，或使用N-甲基吗啉等较弱的碱代替三乙胺来提高收率。

例如：对于将长链的1-十四醇氧化为十四醛的反应，如果醇的量为1mol，使用1.5mol的氯铬酸吡啶盐(PCC)作为氧化剂，以CH2Cl2作为溶剂,在室温(约25℃)反应1～2h，经后处理后产物的收率为69%。而在Swern氧化反应条件下，同样以CH2Cl2作为溶剂，使用4.8mol的DMSO和1.1mol的草酰氯，以及5.0mol的三乙胺，在-10℃下反应15min，经处理，收率可达到97%。

在DMSO-活化试剂反应体系中，活化试剂的作用是使DMSO生成带有好的离去基团的活性中间体锍离子。在Swern氧化反应中，该活性中间体锍盐是二甲基氯锍盐(1)，它是由DMSO及草酰氯经两次取代反应生成的。之后加入底物醇进攻活性中间体(1)，发生亲核取代反应，得到关键中间体烷氧基锍盐(2)(图2)。

图2 Swern氧化中烷氧基锍盐的生成

在三乙胺等碱性条件下，2脱去酸性较强的甲基上的氢得到硫叶立德中间体(3)，3进一步脱去醇的α-H，并失去二甲硫醚后，底物醇转化为醛(图3)。

图3 碱性条件下脱氢形成羰基的机理

2 其他DMSO-活化试剂氧化反应的条件与机理

从图3可以看出，凡是能在反应过程中产生中间体1，2或3的体系，均可以通过上述机理来氧化醇羟基。其他DMSO-活化试剂体系正是通过类似途径来进行氧化反应的。

Pfitzner-Moffatt氧化反应发现于1963年[6]，使用试剂为DMSO-N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)。由于DCC作为DMSO的活化试剂时，首先必须在酸性条件下进行质子化，而体系对酸的强度较为敏感。研究发现，在实验中使用二氯乙酸、磷酸、吡啶甲磺酸盐、吡啶磷酸盐和吡啶三氟乙酸盐的效果较好，反应溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷或乙二醇二甲醚等低极性溶剂(图4)[7]。该反应可以在室温下进行，反应机理为通过烷氧基硫叶立德(3)进行脱氢(图5)。

图4 Pfitzner-Moffatt氧化反应实例

图5 Pfitzner-Moffatt氧化反应中烷氧基硫叶立德(3)的形成机理

Pfitzner-Moffatt反应的缺点是需用3倍量的DCC，而且副产物脲(DCU)会给分离带来困难。常用的解决办法是加入苹果酸帮助除去副产物；也可以使用水溶性的EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)来代替DCC[8]。

Parikh-Doering氧化报道于1967年[9]，使用DMSO-三氧化硫-吡啶复合物，反应可以在室温进行，但是在0～10℃的条件下反应效果更好。由于该温度低于DMSO的熔点(18.4℃)，一般使用DMSO与甲苯、1,1-二氯乙烷、THF或氯仿组成的混合溶剂(图6)[10]。

图6 Parikh-Doering氧化反应实例

Parikh-Doering氧化反应的机理也与体系中形成烷氧基锍盐中间体(2)相关(图7)；该反应的优点是副产物烷氧基甲基硫醚很少。

图7 Parikh-Doering氧化反应中产生烷氧基锍盐(2)的机理

在1972年Corey-Kim报道的氧化反应中，尽管没有使用DMSO，而是使用了二甲硫醚(DMS)与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，但反应活性中间体仍是类似的[11]。与Swern反应类似，体系中首先产生二甲基氯锍盐(1)，随后接受醇羟基的进攻得到烷氧基锍盐(2)，然后在三乙胺的帮助下，烷氧基锍盐脱氢完成氧化反应。1的生成机理如图8所示。

图8 Corey-Kim氧化反应中产生二甲基氯锍盐(1)的机理

该反应已在工业界得到应用，能够以300公斤级的规模生产大环内酯抗生素Cethromycin[12]，由于中间体1易于分解，反应时温度应控制在0℃以下(图9)。

图9 Cethromycin合成的氧化步骤

以Swern反应为代表的DMSO-活化试剂原料简单易得，能够在便捷条件下将伯醇氧化为醛，将仲醇氧化为酮，特别适用于含有对酸敏感的取代基的底物(如缩醛，糖基，N-Boc，TMS，TBS等)，因此，这类氧化试剂在天然产物和药物的合成中得到了普遍应用[13-18]。建议今后在本科生有机化学教学中对这类氧化试剂加以简介，以便在实际工作中对醇进行氧化时能够优先考虑采用这种低毒、快捷，对环境更加友好的方法。

参 考 文 献

[1] 邢其毅,裴伟伟,徐瑞秋,等.基础有机化学(上册).第3版.北京:高等教育出版社,2005

[2] 古练权,汪波,黄志纾,等.有机化学.北京:高等教育出版社,2008

[3] 高占先.有机化学.第2版.北京:高等教育出版社,2007

[4] 胡跃飞,林国强.现代有机合成反应(第1卷) 氧化反应.北京:化学工业出版社,2008

[5] Mancuso A J,Huang S,Swern D.JOrgChem,1978,43:2480

[6] Pfitzner K,Moffatt J G.JAmChemSoc,1963,85:3027

[7] Suzuki T,Tanaka S,Yamada I,etal.OrgLett,2000,2:1137

[8] Edwards P D,Meyer E F Jr,Vijayalakshmi J,etal.JAmChemSoc,1992,114:1854

[9] Parikh J R,Doering W V E.JAmChemSoc,1967,89:5505

[10] Seki M,Mori Y,Hatsuda M,etal.JOrgChem,2002,67:5527

[11] Corey E J,Kim C U.JAmChemSoc,1972,94:7586

[12] Cink R D,Chambournier G,Surjono H,etal.OrgProResDev,2007,11:270

[13] Liu D,Chen J,Ai L,etal.OrgLett,2013,15:410

[14] Zanatta N,Aquino E D,da Silva F M,etal.Synthesis,2012,44:3477

[15] Lin S,Deiana L,Tseggai A,etal.EurJOrgChem,2012(2):398

[16] Tsuchiya D,Moriyama K,Togo H.Synlett,2011(18):2701

[17] Sreedhar E,Venkanna A,Chandramouli N,etal.EurJOrgChem,2011(6):1078

[18] Guagou T,Meyer M P.JOrgChem,2010,75:8088