难治性丙型肝炎临床治疗的研究

刘加顺 陈涛 刘丽丽

丙型肝炎病毒(HCV)感染患者目前在全球分布广泛,感染人数占全球人口的3%左右，而且主要集中在发展中国家。我国目前也是主要的感染地区，据报道我国人群HCV感染率为3.2%。难治性丙型肝炎一般指的是病毒学无应答或应答率低,主要基于患者与病毒两方面因素。由于患者感染HCV后往往并没有特异的临床表现,直至疾病后期出现肝硬化等严重状况时才会就诊,还有一部分患者除了感染HCV病毒以外,还出现了合并代谢综合征[1]。所以临床专家提出了难治的概念，目前，全球公认的标准治疗方案就是聚乙二醇干扰素(PegIFNo)联合利巴韦林(RBV)治疗，疗程一般较长（24～48周），用药剂量较大。现将应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗难治性丙型肝炎患者的临床分析资料报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年3月-2012年5月收治的56例难治性丙型肝炎患者为研究对象。其中，男性34例，女性22例，年龄24～70岁，平均年龄为(37.3±8.7)岁。所有患者均为运用聚乙二醇干扰素治疗前曾使用过普通的干扰素联合利巴韦林治疗为无应答或复发的患者。临床症状上，所有患者都检查2次以上且血清抗HCV抗体呈阳性,荧光定量、肝功能检测的ALT、AST与白蛋白都在一定的合理范围之中，所有患者总胆红素均在正常范围,再运用国家制定的病毒性肝炎预防与治疗方案进一步诊断。

1.2 方法 对所选的难治性丙型肝炎患者均采用联合治疗，首先是对患者采用肌肉注射聚乙二醇干扰素180μg,每周注射一次,注射一个疗程（一般为48周）。观察患者血液中的白细胞数量，当患者血液中白细胞总数低于1.5×109/L 或中性粒细胞数低于0.75×109/L时，应及时对患者进行减量或暂停1～2次,等到患者血液中白细胞数回升至2.55×109/L或者中性粒细胞数回升注射值（1.0×109/L），再肌肉注射原来的剂量。对于无应答或者应答后又重新复发的患者应该采取加大剂量或者延长药物治疗时间进行治疗。在患者注射聚乙二醇干扰素的同时，口服利巴韦林,每天服用900～1200mg这个治疗窗范围量的药物，服用1个疗程（一般为48周）。在治疗过程中，每隔12周（即第12、24、48 周）对患者进行血清、白细胞量检测。在治疗结束后第24周检测血清HCV-RNA的值,每次检查时也要复查患者的血常规以及肝功能等。同时观察与记录药物的各种不良反应。在研究过程中，在没有特殊病情恶化的情况下，所有患者原则上都不另外服用护肝、降酶及抗病毒之类的药物[2]。治疗结束后，依然对50名患者进行定期调查，对于无应答或者应答后又重新复发的患者，应加大剂量或者延长治疗时间，同时附加更长时间的跟踪调查，观察患者的实时病情发展，给予其他优化方案。

1.3 观察指标 服药后，将患者情况分为早期应答、持续应答、治疗结束应答、部分应答、无效以及复发六个不同阶段或程度，均进行肝功能(包括ALT、AST、胆汁酸等）、白细胞数量、B超、食道吞钡X线放射影像以及心电图等各项检查，记录患者资料。

1.4 实验安全性评价 服用药品后，记录并统计各种药物的不良反应情况，用药前后均进行血、尿常规及肝、肾功能检查。

1.5 统计学方法 应用SPSS13.0软件对提供的数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)的形式表示，组间比较采用t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析 本组病例均完成了治疗工作，在治疗过程中均未使用其它抗生素，丙氨酸转氨酶(ALT)指标长期升高。在征得患者同意的情况下，进行聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，治疗过程中未发现心脏异常现象。在治疗完成后依然对患者进行跟踪调查。56例难治性丙型肝炎运用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗的临床疗效见表1。

表1 56例难治性丙型肝炎运用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗的临床疗效

2.2 肝功能检测 56例患者在早期应答时，有24例患者血清的各项检测指标已经恢复到正常值，40例在治疗结束时达到正常范围值，56例患者均未出现血清白蛋白等方面的异常。

2.3 不良反应 对患者进行一些相关参数的检查，并跟踪记录。以血液WBC值、体温值、中性粒细胞数等为主要的检查指标，检查发现只有4例出现了血液WBC值的偏低，针对这几个患者给予减少药物剂量治疗。大多数患者都有些低烧（低于38℃），属于正常临床现象。有少数患者的睡眠受到了一定程度上的影响。

3 讨论

丙型肝炎病毒(HCV)正是因为它的病毒应答率低，复发率高而被广大医疗工作者认为是难治性肝病。该病在目前社会发病率高，分布广泛而越来越受到人们的关注，再加上它的危害性大，不断成为社会媒体关注的焦点。从基因上来说，难治性丙型肝炎多为 1、4 型。

聚乙二醇（PEG）作为一种很好的新型化学合成溶剂，具有无刺激性、无毒、水溶性好、化学反应中显现惰性等特性,被广泛用于食品卫生行业[3]。临床上将聚乙二醇与干扰素合理地共价结合可以很好地提高干扰素的生物学活性,从根本上阻止被相关蛋白酶的降解,保持干扰素在体内的一定浓度[4]。从药物代谢动力学的角度来说，也减少肾小球滤过及减少免疫原性,降低了药物在体内的代谢与排泄速率。再者由于分子量大,在血清中的半衰期时间长,血药浓度波动幅度不大，从而从根本上降低了药物不良反应，提高了患者对药物治疗的满意度和实际的疗效。本研究中应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗难治性性丙型肝炎的持续应答率为53.6%,说明了联合用药对于该病有着明显的作用。对于复发性的以及无应答的患者给予加大剂量与延长药物的作用时间，并跟踪治疗，近一半人取得一定的疗效。

西医认为难治性丙型肝炎是病毒引发的，而且这种病毒应答性还不强，导致该疾病难以治疗。中医认为难治性丙型肝炎从致病因素与临床症状等特性上分析,属于中医学中的“疫毒”、“虚劳”、“黄疸”、“胁痛”、“症积”等方面[5]。广大中医学者普遍认为难治性丙型肝炎属于阴邪湿毒、湿热疫毒、邪气伏藏等范畴。患者身体虚弱或以往有湿热内阻,又感邪毒,困阻中焦,因而导致脾胃失健、肝气郁阻、通泄不利、气滞血瘀,等到病发严重至后期,由于邪气愈盛而正气愈虚,形成中医学上认为的虚实夹杂的矛盾局面。现代医学是有史以来发展最快的时期，我们融汇中外，通理古今，应用中西医结合的方法治疗难治性丙型肝炎,即一方面采用西药抗生素来抑制病毒的生长繁殖，另一方面采用中药的方剂提高HCV与RNA的转阴率以及减轻患者在疾病进展过程中的症状发展，提高试验的安全性，减少治疗中的一系列不良反应。目前，这种中西医结合治疗还处于孕育阶段，还需要进一步地探索，但现阶段应用中医药治疗可以提高患者的免疫应答,改善因为西药的注射而导致的代谢紊乱。

今后，深化对难治性丙型肝炎的临床研究，不断引入新理论与新方法，必将会给难治性丙型肝炎患者带来福音。

[1]张英,朱建芸,曾丽娇,等.聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎[J].临床研究论著,2008,8(8):810-812.

[2]贺莉.难治性丙型肝炎患者初始治疗加大剂量疗效观察[J].山西医药杂志,2011,40(12):1223-1224.

[3]金仲品.难治性丙型肝炎药物治疗的研究概况[J].滨州职业学院学报,2010,7(2):43-46.

[4]朱计芬,钟惠玲,刘细玲,等.聚乙二醇干扰素、利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎的疗效[J].当代医学,2012,18(36):131-132.

[5]于晓雯,薛博瑜.难治性丙型肝炎中西医治疗研究[J].长春中医药大学学报,2013,29(1):97-99.