贝前列素联合维生素E治疗2型糖尿病合并下肢血管病变的疗效观察

李青 黄春 周舍典 黄文权 陈聪 周波

2型糖尿病合并下肢血管病变是2型糖尿病常见的并发症之一，是最常见的导致患者非创伤性下肢截肢的主要原因，也是患者心血管事件风险明显增加和高死亡率潜在原因。贝前列素是全球首个口服给药前列腺环素(PGI2)前体药物，具有PGI2的生物特性，可有效扩张血管，抗血小板粘附和聚集，保护血管内皮细胞等功能，已被临床用于治疗动脉粥样硬化性周围动脉疾病。本研究观察贝前列素联合维生素E治疗2型糖尿病合并下肢血管病变的疗效，为临床用药开辟新的途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2012年4月至2012年11月在内分泌科门诊和住院诊治确诊的2型糖尿病合并下肢血管病变的患者104例。纳入标准：①年龄35～70岁的2型糖尿病(世界卫生组织(WHO)1999年诊断标准)患者；②踝肱指数(Ankle brachial index，ABI) ＜ 0.9［1］，或经下肢血管超声证实有下肢血管闭塞或狭窄；③糖尿病病程＞5年；④可配合长期服药。排除标准：①出血性疾病，心肝肾功能明显异常，严重感染患者；②2周内接受过类似抗血小板药物或血管扩张药物治疗者。

用随机化分组表法将104名患者分为治疗组：54例，男30例，女24例，年龄 39～67(52.3±4.3)岁，病程 7～26(10.3±2.1)年；对照组：50例，男28例，女22例，年龄41～65(51.6±3.9)岁，病程6～25(9.9±2.4)年。2组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 给药方法 2组患者糖尿病基本治疗相同：常规饮食干预、运动疗法和药物治疗控制血糖、血压、血脂，并尽可能使各种指标达到指南规定范围内，在此基础上，治疗组给予贝前列素(凯那，北京泰德制药，批准文号：国药准字H20083589)40μg，口服，tid，维生素 E(宜昌人福药业，批准文号：国药准字H42021979)100 mg，口服，qd；对照组给予阿司匹林肠溶片(湖南洞庭药业，批准文号：国药准字H43021783)75 mg，口服，qd。2组均治疗12周为1个疗程。

1.3 观察指标 2组治疗前和治疗12周后，观察患者临床症状(冷感、间歇性跛行、静息痛)改善情况，分别检测患肢血管ABI、无痛行走距离及最大行走距离、体质指数(BMI)、糖化血红蛋白(HbA1c)、脉博波速度(Pulse wave velocity，PWV)、下肢血管管腔狭窄改善程度，治疗期间发生的药品不良反应。

1.4 疗效评定标准 显效：临床症状基本消失或明显减轻，无痛行走距离增加100 m以上，ABI升高0.2以上；有效：临床症状减轻，无痛行走距离增加50～100 m，ABI升高0.1～0.2；无效：临床症状无改善或恶化，无痛行走距离和ABI无改变。总有效例数=显效例数+有效例数；总有效率=总有效例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验进行比较；计数资料用频数(构成比)描述，采用χ2检验进行比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗效果比较 治疗组与对照组显效率分别为48.1%和22.0%，2组比较差异有统计学意义(χ2=7.745，P=0.005)；总有效率分别为81.4%和60.0%，2组比较差异有统计学意义(χ2=5.837，P=0.016)，详见表 1。

表1 2组治疗效果比较［n(%)］

2.2 2组治疗前后A B I、无痛行走距离和最大行走距离的比较 2组患者在治疗前A B I、无痛行走距离和最大行走距离之间差异无统计学意义(P＞0.05)。2组在治疗前后对比提示A B I、无痛行走距离和最大行走距离得以改善，差异有统计学意义(P＜0.05)，详见表2。

表2 2组A B I、无痛行走距离、最大行走距离的比较(±s)

表2 2组A B I、无痛行走距离、最大行走距离的比较(±s)

注：用药前后比较，*P＜0.05，用药后两组比较，△P＜0.05

images/BZ_81_236_1691_2242_1791.png22.9±1.9 22.2±2.1 23.7±3.6 23.1±2.2 ABI 0.78±0.12 1.12±0.12＊△ 0.70±0.10 0.85±0.11*无痛行走距离/m 282.3±100.6 370.9±118.5＊△ 340.9±98.6 365.0±118.5＊△最大行走距离/m 924.2±1053.9 1448.8±1305.8＊△ 963.6±1108.8 1023.5±1018.6*HbA1c(%) 11.4±4.3 10.9±4.0 10.1±2.7 9.7±2.3 PWV(cm/s) 2011.2±341.5 1896.4±299.5＊△ 1836.2±414.3 1831.3±315.4患肢血管内径(cm)体质指数(kg/m2)0.21±0.15 0.26±0.12 0.25±0.21 0.27±0.18

2.3 药品不良反应 治疗组和对照组均未见严重不良反应，治疗组有3例出现颜面潮红、头晕、头痛、腹部不适，症状均轻微，持续时间2～3 h，自然缓解；对照组1例出现轻微头痛、腹部不适，可耐受。

3 讨论

2型糖尿病已成为危害人类健康的主要疾病，2型糖尿病患者最主要的致死原因为冠心病，卒中以及外周血管病变［2］。糖尿病下肢血管病变主要是指下肢动脉病变，表现为下肢动脉的狭窄或闭塞，下肢动脉病变与冠状动脉疾病和心脑血管疾病对机体危害导致下肢缺血性溃疡和截肢外，更重要的是这些下肢血管病变患者心血管事件风险明显增加和死亡率更高。糖尿病患者病程5年以上，年龄＞40岁的2型糖尿病中PAD发病率90.8%［3］。糖尿病患者前列腺素E，合成减少，会导致血栓素A2升高，血液粘滞度增加，易形成血栓。

贝前列素是首个PGI2的衍生物，其结构稳定，半衰期较长。研究表明贝前列素PGI2的药理作用，通过结合血小板和血管平滑肌的PGI2受体，激活腺苷环化酶，使细胞内的CAMP浓度增高，抵制Ca2+流入和血栓素A2的生成，从而发挥其抗血小板粘附、聚集和扩张血管作用。具有抗炎症和抗动脉硬化双重作用，可有效降低ABI和PWV［4，5］。维生素E具有很强的抗氧化作用，能够清除血液中的脂类自由基、羟自由基和氧自由基，经过脂质过氧化反应，抵制过氧化脂质的生成，保护多种不饱和脂肪酸不被氧化，从而使体内的氧自由基减少，降低血液中的低密度脂蛋白的含量。同时维生素E是一种很重要的血管扩张剂和抗凝剂。

ABI是快速、有效、无创的下肢动脉粥样硬化性疾病确诊方法，ABI诊断的敏感性大于95%，特异性接近100%，也被作为药物疗效观察指标之一。而6 min步行试验和无痛行走距离是临床上评估间歇性跛行症状改善的指标。PWV是检测血管内皮受损的可靠和敏感的指标。本研究结果显示，治疗12周后，贝前列素组90%患者下肢麻木、冷感、下肢疼痛等症状好转，ABI升高43.6%，无痛行走距离增加31.4%，最大行走距离增加56.7%。较最经典的抗血小板药物阿司匹林组(分别增加21.4%、7.1%和6.2%)均显著提高。以行走距离增加50%及以上为有效，贝前列素组无痛及最大行走距离有效率均达70%。

本研究结果表明，贝前列素组用药12周后患者自觉患肢症状较用药前明显缓解，同时患者的ABI、PWV、无痛行走距离和最大行走距离等客观观察指标在服药前和服药后的差异具有统计意义。

本观察显示，用贝前列素联合维生素E治疗糖尿病合并下肢血管病变，明显改善临床症状，总有效率达81.4%，治疗组疗效明显高于对照组(60.0%)。目前观察到口服贝前列素安全性较好，未出现明显的不能耐受的不良反应。由于我们的研究追踪时间不长，糖尿病合并下肢血管病变治疗需要长期稳定持续用药，尚需要我们进一步追踪并增加研究对象数量，以期得到更加确切的结果。

［1］ 许樟荣，敬华．糖尿病足国际临床指南．北京：人民军医出版社，2003：45-47．

［2］ Kasichayanula S，Chang M，Liu X，et al．Lack of pharmacokinetic interactions between dapagliflozin and simvastatin，valsartan，warfarin or digoxin．Adv Ther，2012，29：163-177．

［3］ 潘长玉，高妍，袁审元，等．2型糖尿病下肢血管病变发生率及相关因素调查．中国糖尿病杂志，2001，9(6)：323-326．

［4］ Tomiyama H，Arai T，Hirose K，et al．Effects of acute administration of beraprost sodium on parameters related to atherosclerotic vascular damage in coronary artery disease．J cardiol，2004，43：53-58．

［5］ Nakayama T，Hironaga T，Ishima H，et al．The prostacyclinanalogue beraprost，prevents development of arterial stiffness in elderly patients with cerebral infarction．Prostaglandins LeukotEssent Fatty Acids，2004，70：491-494．