NLRP3炎性体与白细胞介素-1β在2型糖尿病中的作用

曾朝阳 张 颖 邹雪琴 (三峡大学第一临床学院 宜昌市中心人民医院内分泌科，湖北 宜昌 443003)

2型糖尿病是一种多基因遗传性、进展性疾病，2003年，糖尿病患者占世界总人口的2.8%，其中85%是2型糖尿病〔1〕，严重威胁着人类的健康。因此，研究该病的发病机制，开发治疗该病更为有效的药物及方法迫在眉睫。2010年《科学》杂志发表了一篇题为NLRP3炎性体(NLRP3 inflammasome)在2型糖尿病中的主导作用为我们的研究提供了新的思路〔2〕。NLRP3炎性体是什么，与白细胞介素-1β(IL-1β)有什么样的联系，在2型糖尿病的发生中有什么作用，本文对此进行了初步的研究。

1 材料与方法

1.1 主要试剂与方法 取原代培养的胰岛细胞，随后置于20 mmol/L的高糖溶液中，对照组为原高糖溶液，实验组予格列本脲(北京紫竹药业有限公司)，Western印迹法测IL-1β、免疫沉淀法测NLRP3。SP免疫组化试剂盒、DAB显色剂，均购自武汉御和生物技术有限公司。

1.2 统计学方法 采用SPSS11.0软件包进行χ2检验。

2 结果

实验组予以格列本脲后，其IL-1β和NLRP3的表达与对照组相比较，明显下降(P＜0.05)。见表1。

表1 两组IL-1β、NLRP3的表达水平比较(±s)

表1 两组IL-1β、NLRP3的表达水平比较(±s)

与对照组比较:1)P＜0.05

基因(ng/L)对照组 实验组IL-1β 8.57±0.72 4.54±0.461)NLRP3 0.89±0.003 0.76±0.011)

3 讨论

NLRP3炎性体是一种具有四个功能域的蛋白:PYR(pyrin)、NACHT(NAIP、CIITA、HET-E、和 TP-1 都含有此功能域)，NAD(NALP相关功能域)和LRR(亮氨酸富集重复区)。NLRP3通过其 CARD(Caspase-1 Recruitment Domain)与 procaspase-1相关联。NLRP3通过蛋白质间的相互作用与胞内的procaspase-1蛋白结合。Procaspase-1又通过CARD功能域与炎性体结合。这个功能域结合了ASC衔接蛋白上的CARD功能域，然后通过它的pyrin(PYR)功能域与NLRP3相互作用。这种procaspase-1与NLRP3的结合引发了自身催化事件，激活了procaspase-1，并导致IL-1β前体的加工，释放具有生物学活性的IL-1β。当处于高糖环境时，能刺激胰岛细胞激活NLRP3炎症体，产生IL-1β，引发炎症反应〔3〕。炎性细胞因子的升高可以通过拮抗胰岛素信号导致胰岛素抵抗，从而抑制葡萄糖的吸收，导致糖耐量异常〔4〕，诱发糖尿病。故IL-1β被认为是该病的重要驱动者〔4〕。

格列本脲作用于ATP敏感的钾通道，可促进胰岛素分泌。本次实验证实了格列本脲可以显著地抑制内毒素等诱导的NLRP3炎性体的组装〔5〕，NLRP3的减少也大大改善了糖耐量和胰岛素的敏感性，从而达到抑制IL-1β分泌的作用。

1 Wild S，Roglic G，Green A，et al.Global prevalence of diabetes:estimates for the year 2000 and projections for 2030〔J〕.Diabetes Care，2004;27:1047-53.

2 Schroder K，Zhou R，Tschop P.The NLRP3 inflammasome:a sensor for metabolic danger〔J〕.Science，2010;327(5963):296-300.

3 Zhou R，Tardivel A，Thorens B，et al.Thioredoxin-interacting protein links oxidative stress to inflammasome activation〔J〕.Nat Immunol，2010;11:136-40.

4 Maedler K，Dharmadhikari G，Schumann DM，et al.Interleukin-1 beta targeted therapy for type 2 diabetes〔J〕.Expert Opin Biol Ther，2009;9(9):1177-88.

5 Lamkanfi M，Mueller JL，Vitari AC，et al.Glyburide inhibits the Cryopyrin/Nalp3 inflammasome〔J〕.Cell Biol，2009;187(1):61-70.