益气活血补肾方对难治性肾病综合征患者临床疗效及T淋巴细胞亚群、细胞因子的影响

赵学兰， 李香玲*， 郭 民， 王树庆， 陈 鹏， 张琳琳

(1.潍坊医学院附属医院肾内科，山东潍坊261031;2.潍坊医学院附属医院中医科，山东潍坊261031)

难治性肾病综合征是肾内科常见病、多发病，其病程迁延，易复发。单纯西医治疗，周期长，毒副作用大，效价比低;患者依从性差，缓解率低，难于达到预期效果，临床处理比较棘手。且发病机制复杂，尚未明确。据研究机体免疫功能失调、细胞因子平衡紊乱促进了病变进展、病情反复。本研究依据中医理论采用益气活血补肾方联合西药方治疗，取得了较好的疗效，并观察该药对T淋巴细胞亚群 (CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)、肿瘤坏死因子 (TNF－α)、白细胞介素 (IL2、IL6、IL8)等细胞因子的影响。现总结如下:

1 临床资料

1.1 一般资料 选用2009年1月—2011年1月门诊与住院患者87例，随机分为治疗组44例，男23例、女21例，年龄26～74岁，平均 (46.72±11.45)岁，病程 4～55个月，平均 (20.43±17.22)月。对照组43例，男性22例，女性21例，年龄20～75岁，平均 (45.30±12.57)岁，病程6～50月，平均 (21.35±16.41)月。两组患者年龄、性别、病程、肾功能情况无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断、纳入及排除标准 入选者确诊为原发性肾病综合征后，经8周以上的标准剂量激素(强的松每日1 mg/kg)正规治疗，未使用环磷酰胺及其他免疫抑制剂，且具备以下情况之一:①存在激素依赖;②激素标准治疗结束无效或反复发作;③完全缓解后复发1年超过3次或半年内2次以上［1］。排除标准:(1)狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、乙型肝炎相关性肾炎、肾淀粉样变性所致的肾病综合征及多囊肾、遗传性肾病等;(2)激素治疗4周内尿蛋白定量小于300 mg/24h;(3)合并严重心、脑、肝、肺及造血系统等原发疾病或影响其生存的其他严重疾病;(4)存在激素应用禁忌症者;(5)出院后失访或治疗中出现严重并发症而被迫停药或接受其他治疗者。

2 治疗方法

2.1 治疗方法与分组 所有患者予低盐低脂、优质蛋白饮食，降血脂、控制血压及对症支持等治疗。对照组:强的松+环磷酰胺 (CTX);强的松1 mg/(kg·d)，8周后逐渐减量，每2周减10%，直至10 mg/d。环磷酰胺 (CTX)0.2 g隔日静推，累积总量达6～8 g后停用。治疗组在上述治疗的基础上加服益气活血补肾方:山药20 g，枸杞15 g，茯苓15 g，丹参15 g，党参20 g，黄芪30 g，当归15 g，桃仁12 g，红花10 g，川芎12 g，益母草15 g，泽泻15 g，墨旱莲15 g，山茱萸10 g，金樱子12 g。随症加减，每天1剂，水煎服。4周1疗程，共6疗程。

2.2 观察指标 中医证候参照《中药新药临床研究指导原则》，将症状分级量化，以计分方法评估症状改善情况［2］。治疗前后检测血尿常规、24 h尿蛋白定量 (24 h Pro)、BUN、Scr、总胆固醇(TC)、甘油三酯 (TG)、白蛋白 (AlB)、谷丙转氨酶 (ALT)、谷草转氨酶 (AST)、纤维蛋白原(Fib)、T淋巴细胞亚群 (CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)、TNF－α、IL－2、IL－6、IL－8。治疗后有效率、复发率及感染、柯兴样体征、痤疮、血糖升高、肝功能异常、消化道反应等副作用。

2.3 统计学方法 应用SPSS 16.0软件包进行数据分析，计量资料以均数±标准差 (±s)表示，组间比较以t检验或 F检验，率的比较采用 χ2检验。

3 疗效评价标准与结果

3.1 疗效评价标准 完全缓解:多次测定尿蛋白阴性，24 h尿蛋白定量 (24 h Pro)≤0.2 g，血AlB正常或接近正常，肾功能正常，肾病综合征表现完全消除;显著缓解:多次测定24 h Pro＜1 g，血AlB显著改善，肾功能正常或基本正常;部分缓解:多次测定尿蛋白有所减轻，24 h Pro＜3 g，血AlB有改善，肾功能好转;无效:尿蛋白及血AlB与治疗前比较无大改变，肾病综合征表现未消除，肾功能无好转。

3.2 结果

3.2.1 两组疗效比较 治疗组44例，完全缓解20例，显著缓解9例，部分缓解7例，无效8例，总有效率为81.8%，复发0例 (0);对照组43例，完全缓解3例，显著缓解9例，部分缓解12例，无效19例，总有效率为55.8%，复发13例(30.2%);治疗组总有效率高于对照组 (P＜0.05)，治疗后6个月复发率治疗组低于对照组，差异有显著性意义 (P＜0.05)。

3.2.2 两组中医证候积分变化 治疗组治疗前后积分为 (23.42±6.84)、(15.78±5.46)，差异有显著性 (P＜0.05);对照组治疗前后积分为(24.83±5.17)、 (23.53±6.54)，无明显差异(P＞0.05);治疗后组间比较，治疗组优于对照组，差异有显著性 (P＜0.05)。

3.2.3 两组实验室指标比较 见表1。

3.2.4 两组副反应发生率比较 治疗组出现一种副反应者7例，两种或两种以上副反应者3例共10例，占22.7%;对照组出现一种副反应者10例，出现两种或两种以上副反应者5例，共15例，占34.9%。治疗组较对照组副反应发生率降低(P ＜0.05)。

3.2.5 两组T淋巴细胞亚群、细胞因子的比较见表2。

4 讨论

难治性肾病综合征发病机制复杂，尚未明确，目前认为与基因突变、脂质代谢紊乱、凝血功能障碍、激素与免疫抑制剂的应用等因素相关。近年来研究表明机体细胞、体液免疫功能失调、细胞因子平衡紊乱促进了难治性肾病综合征病变进展及病情反复发 作［3，4，5，6］。主 要 关 注 于 T 淋 巴 细 胞 亚 群(CD3、 CD4、 CD8、 CD3+、 CD4+、 CD8+、CD4+/CD8+)、肿瘤坏死因子 (TNF－α)、白细胞介素 (IL－1、IL－2、IL－4、IL－6、IL－8、IL－10、IL－12、 IL－13、 IL－15、 IL－18)、 TGF－β1、 IFN－r等［3，7，8，9］，它们通过级联放大交互作用，直接或间接地参与了肾病综合征的免疫功能紊乱，促使肾小球毛细血管增生硬化，内皮细胞损伤，微血栓形成，凝血功能障碍，脂质过氧化产物的生成，基底膜增厚，系膜细胞增殖与硬化，导致尿蛋白反复或持续产生。因此免疫网络的失衡导致了机体耐药性的产生、持续存在慢性微炎症、肾脏病理的改变及内分泌功能紊乱等，促进终末期肾病的发生。

表1 益气活血补肾方两组疗效比较Tab.1 Comparison of effects of Yiqi Huoxue Bushen Prescription in the two groups

表2 两组T淋巴细胞亚群细胞因子比较Tab.2 Comparison of effects of Yiqi Huoxue Bushen Prescription on the expression of T-lym phocyte subsets and cytokine in the two groups

难治性肾病综合征属于中医“水肿”、 “虚劳”、“腰痛”、“尿浊”范畴。本虚标实为其基本病机。本虚即脾肾亏虚，肝肾阴虚，标实则以湿浊、瘀阻，造成虚实错杂，病程缠绵，病情反复驳杂［10，11］。治疗上把握标本兼治，虚实并进，扶正祛邪，清浊互动，气血并重，水气两通的辩证思维，以补肾益气活血，祛湿热，逐风邪，调阴阳为原则［10，11，12］。方中丹参、党参、当归、桃仁、红花、川芎、益母草益气养血、活血祛瘀;黄芪、山药、枸杞、茯苓、泽泻、墨旱莲、山茱萸、金樱子补肾益阴、健脾固精、利水渗湿、固表益卫［2，13，14，15］。现代研究表明黄芪当归调节机体免疫功能，预防控制炎症，维持Th1、Th2细胞因子的平衡，增加T细胞比值，抑制氧化应激、清除自由基，保护肾小球基底膜，减轻循环免疫复合物的沉积，减轻肾小管间质损伤、小球纤维化;此外能增强内分泌腺体轴的功能，利尿抗凝，改善脂质代谢紊乱，降蛋白、降糖、降压［13，14，15］。丹参、党参、当归、桃仁、红花、川芎、益母草降低血胆固醇，降低血黏度、改善微循环、扩张肾毛细血管、防止微血栓形成、抗氧化等作用，有抗炎、抑制系膜细胞增殖及细胞外基质增生，抑制肾小球硬化及肾间质损害及纤维化作用［2］。墨旱莲提高机体非特异性免疫功能，调节T淋巴细胞比例。茯苓有抑制机体炎症反应，抗血栓、利尿、降尿蛋白等作用;金樱子有降血脂作用，抗菌、抗病毒作用;山茱萸具有双向免疫调节与降血糖作用;山药具有抗氧化、降糖降脂、免疫调节等作用。

本研究表明，益气活血补肾方治疗难治性肾病综合征标本兼治，显著改善临床症状，减少西药副作用，降低复发率，提高临床疗效;抑制肿瘤坏死因子 (TNF－α)、白细胞介素 (IL－2、IL－6、IL－8)等细胞因子，调节T淋巴细胞亚群平衡，改善免疫反应，促进病情的缓解，对于治疗、预后评价及病变机制的研究具有重要意义。

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