中国广泛性焦虑症患者认知电位P300研究的Meta分析☆

蔡亦蕴 苏亮 徐一峰 陈兴时 王立伟 施慎逊

焦虑症是临床常见的精神障碍，费立鹏等[1]研究显示我国焦虑症的患病率高达5.6%。事件相关电位P300被认为是与认知活动密切相关的波成分，也是临床应用最为广泛和最有价值的波成分[2]。神经电生理学在精神疾病的研究中占有重要地位，国外研究显示焦虑谱系障碍中创伤后应激障碍患者存在P300波幅和潜伏期异常[3]，近期国内对广泛性焦虑症患者的P300研究也取得了一些结果，但各研究之间差异较大，且样本量均较小，导致统计效能较低，结论存在一定局限性。为了避免不同种族造成的异质性，我们仅选取了中国人群。本文用Meta分析方法对中国焦虑症患者P300的相关文献进行评价，以定量描述P300在焦虑症患者中的应用价值。

1 对象与方法

1.1 文献检索 检索文献的发表时间为1979年至2011年5月。检索的英文数据库为PubMed、EMBase、Web of knowledge、Cochrane Library、PsycINFO等，检索的中文数据库为中国知网全文数据库、万方数据库、维普中文科技期刊数据库及中国生物医学文献光盘数据库等数据库等。文献检索的策略参考Cochrane协作网工作手册制定[5]。英文检索词为 P300、ERP、Anxiety、Anxious、Stress、Neurosis、China、Chinese、Han，中文为焦虑、认知、事件相关电位等。为提高查全率，手工检索近半年相关中文杂志，并从相关文献所引用的参考文献中查找符合纳入标准的文献。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入和排除标准参照Lichtenstein等[6]拟订。文献纳入标准：①研究广泛性焦虑症中国患者和正常对照事件相关电位P300的文献；②广泛性焦虑症的诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第二版修订本或第三版（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD－2－R或CCMD－3）、《国际疾病分类》（International Classification of Diseases，ICD－10）或《美国精神疾病诊断手册》第三版修订本或第四版（Diagnosic and Statistic Manual of Mental Disorder，DSM－III－R或DSM－IV）中广泛性焦虑或广泛性焦虑障碍等诊断标准；③对照组为无精神疾病的正常对照；④患者组和对照组的年龄、性别等资料具有可比性；⑤有事件相关电位P300波幅和潜伏期的数据[7]；⑥研究设计合理，统计分析方法正确，数据完整；⑦中文或英文文献。排除标准：①研究设计不符合要求，如治疗前后自身对照比较等；②综述文献、个案报道、理论探讨和动物实验等；③有明显错误，如文中数据前后不符而致结果不可信；④文中数据不完整或缺乏基本数据，如没有报告被试数量和标准差等，经电话或电子邮件等方式联系作者仍无法补充数据；⑤相同或相似内容的重复报道或病例有重叠的研究，只选用最新文献。

1.3 文献质量评估及数据提取 以加强观察性流行病学研究报告的质量（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）为参照评价标准[8]，由两位评价者独立对纳入文献进行方法学质量评价并交叉核对，如两者意见不一致时通过讨论解决，如仍存在分歧请第三位评价者参与解决，或向专家咨询解决共同讨论及取得共识。由两位评价者严格按照评价标准独立提取P300波幅和潜伏期数据并进行交叉核对，以确保数据提取的准确。

1.4 统计学方法 使用Cochrane协作网提供软件RevMan 5.1对P300的波幅和潜伏期进行Meta分析，合并统计量为标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及其 95%可信区间（95%CI）。通过χ2检验进行异质性分析，当P＞0.1且I2＜50%[9]，使用固定效应（fixed effect）模型合并效应值；如不满足以上条件，则提示存在统计学异质性，采用随机效应（random effects）模型。通过计算失安全系数（Fail－safe Number，Nfs）评估发表偏倚[11]。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征 共检索到166篇文献，根据纳入排除标准排除158篇，最后8篇文献[12－19]纳入Meta分析，详细的纳入与排除过程见图1。纳入的8个研究[12－19]共780例样本，其中焦虑症患者样本量为389例，均为广泛性焦虑症，对照组为391例。各研究的焦虑症诊断标准，患者组与对照组性别、年龄等人口学资料，患者组汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）得分及P300检查范式等见表1。

2.2 异质性检验 对该8篇文献进行异质性检验，各研究间P300电位的波幅（χ2＝65.71，P＜ 0.001；I2＝89%）和潜伏期（χ2＝99.01，P＜0.001，I2＝93%）存在统计学异质性，对焦虑症患者和对照的P300波幅和潜伏期比较均采用随机效应模型进行分析。

2.3 合并分析P300波幅与潜伏期 合并分析结果显示P300波幅SMD为－1.30，95%CI为（－1.81，－0.80），患者组低于对照组（Z＝5.03，P＜0.001）；P300潜伏期SMD为0.96，95%CI为（0.36，1.57），患者组大于对照组（Z＝3.13，P＝0.002）。见图2和图3。

图1 Meta分析检索入组流程图

2.4 发表偏倚 P300波幅和潜伏期的失安全数Nfs0.05分别为 502和113，即至少分别需要 502篇和113篇阴性结果的研究文献才能使合并效应值逆转，提示发表偏倚较小。

表1 纳入Meta分析的各研究特征

续表1

图2 P300波幅的Meta分析结果

图3 P300潜伏期的Meta分析结果

3 讨论

事件相关电位P300是一种能较为客观地反映大脑认知功能的脑电生理检测技术，其中波幅反映大脑信息加工时有效资源动员的程度和受试者对靶刺激的注意程度，潜伏期代表了大脑对外界刺激进行分类、编码、识别的速度[20]。本研究结果显示，焦虑症患者存在认知事件相关电位P300的异常，表现为P300波幅降低和潜伏期延迟，与对照组相比，二者的标准化均数差分别为－1.30和0.96。国外Meta分析的结果显示，P300能够反映焦虑谱系障碍中创伤后应激障碍患者认知电位的损害[3]。本研究也表明P300可以评估焦虑症患者认知事件相关电位的损害情况。

焦虑症患者P300认知电位改变尚存在争议。早期研究显示，焦虑症患者P300波幅增高、潜伏期缩短，Chattopadhyay等[21]认为这可能与焦症患者的警觉状态相关。但近期国内外的研究显示，焦虑症患者P300波幅降低、潜伏期明显延长。Drake等[22]认为与初期研究结果迥异的原因是研究对象入组标准不一致，早期研究的焦虑症患者存在共病现象以及药物残存效应的影响，另外慢性和广泛性焦虑患者更突出地表现为注意力下降，而非单纯警觉性增高。Pritchard[23]认为高度焦虑的患者神经电生理波幅降低是注意力分散的表现。并且，各研究入组样本量大小、研究设计、统计效能和P300诱发模式等多种因素均可能影响研究结论，故以上的研究结果均存在一定局限性。本研究采用Meta分析的方法对焦虑症患者的P300电位进行分析，结果与国内外焦虑症P300电位的主要研究结果吻合[24－25]。

本研究结果显示，焦虑症患者P300电位和正常人群的比较中，波幅和潜伏期两个指标均存在异常，但两组对象P300波幅的总效应值的绝对值大于潜伏期（SMD：－1.30 vs.0.96），与Bramon等[7]在精神分裂症患者中的研究结果一致。这显示出在区分焦虑症患者与正常人群在效度和敏感性方面，P300波幅可能更优于P300潜伏期。由于本研究中纳入文献的绝大多数研究对象均未服用抗焦虑药等精神系统药物或停药4周以上，故将来研究焦虑症患者不同的精神药理学改变中，P300波幅可能是反映药物疗效中敏感性更高的神经电生理指标。

国外目前尚未见广泛性焦虑症患者P300电位的Meta分析或系统综述。Karl等[3]对PTSD患者的P300研究进行Meta分析，结果显示PTSD患者亦存在P3b波幅降低和潜伏期延迟的现象，这显示广泛性焦虑症和PTSD等焦虑谱系障碍均存在认知事件相关电位的异常。Bramon等[26]曾对精神分裂症患者和正常人群进行比较，结果也显示患者存在P300潜伏期延迟和波幅下降。对于阿片类毒品依赖和酒精依赖的患者中也发现P300电位的异常[27]。以上结果提示，多种精神疾病可能都存在认知事件相关电位的异常，P300很难或不可能成为某一疾病包括焦虑症患者认知功能障碍的特异性诊断指标。

本Meta分析纳入的各研究之间存在异质性，我们认为可能与各研究的仪器设备、实验条件、诱发范式、样本来源等因素有关。由于多数研究未报道焦虑症患者的HAMA分数、病程、文化程度等参数，可能也造成合并的效应量受影响，我们尚不明确本Meta分析的结果适用于何种病情程度的焦虑症患者。部分国内发表的文献中人口学资料、检测范式、脑电信号处理参数设置等方面交待不全，故和国外研究相比国内仍存在差距，这也是以后研究中须引起国内研究者注意的地方。

总之，本研究显示焦虑症患者存在认知事件相关电位电位异常，P300可作为反映认知功能状况的一项客观和灵敏的指标，在临床应用时可将P300作为焦虑症辅助的神经电生理参考检查，以利于对焦虑症患者认知功能障碍的早期发现和干预，从而改善焦虑症的治疗现状和预后。

[1]Phillips MR,Zhang J,Shi Q,et al.Prevalence,treatment,and associated disability of mental disorders in four provinces in China during 2001－05:an epidemiological survey[J].Lancet,2009,373(9680):2041－2053.

[2]Galderisi S,Mucci A,Volpe U,et al.Evidence－based medicine and electrophysiology in schizophrenia[J].Clin EEG Neurosci,2009,40(2):62－77.

[3]Karl A,Malta LS,Maercker A.Meta－analytic review of event－related potential studies in post－traumatic stress disorder[J].Biol Psychol,2006,71(2):123－147.

[4]张明岛,陈兴时,王继军.精神科应用脑电生理技术的循证医学研究进展[J].中华精神科杂志,2006,39(3):250－251.

[5]The Cochrane Collaboration.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions[EB/OL].[2012－8－16].http://www.cochrane.org/training/cochrane－handbook.

[6]Lichtenstein M,Mulrow C,Elwood P.Guidelines for reading case－control studies[J].J Chronic Dis,1987,40(9):893－903.

[7]Bramon E,Rabe－Hesketh S,Sham P,et al.Meta－analysis of the P300 and P50 waveforms in schizophrenia[J].Schizophr Res,2004,70(2－3):315－329.

[8]Elm E,Altman D,Egger M,et al.加强流行病学中观察性研究报告质量(STROBE)声明：观察性研究报告规范[J].世界临床医学：柳叶刀中文版,2008,2(1):78－82.

[9]苏亮,胡华,陈静,等.精神分裂症患者感觉门控 P50电位研究的系统评价[J].中华医学杂志,2010,90(29):2020－2025.

[10]Egger M,Smith G,Schneider M,et al.Bias in meta－analysis detected by a simple,graphical test[J].BMJ,1997,315(9):629－634.

[11]Rosenberg M.The file－drawer problem revisited:a general weighted method for calculating fail－safe numbers in meta－analysis[J].Evolution,2005,59(2):464－468.

[12]肖泽萍,陈兴时,张明岛,等.强迫症,抑郁症及焦虑症患者事件相关电位的比较研究[J].中华精神科杂志,2003,36(2):81－84.

[13]刘效巍,许晶,陈兴时.焦虑症患者的听觉事件相关电位P300研究[J].中华物理医学与康复杂志,2005,27(4):354－356.

[14]南达元,陈兴时,王足承,等.焦虑症的事件相关电位P300试验研究[J].上海交通大学学报:医学版,2006,26(2):354－355.

[15]张朝辉,张亚林,李恒芬,等.焦虑症患者的探究性眼动分析与P300电位研究[J].中国神经精神疾病杂志,2007,33(4):245－246.

[16]高存友,甘景梨,刘贵萍,等.焦虑症患者多种事件相关电位的对比研究[J].山东精神医学,2006,19(1):14－16.

[17]朱春燕,郑重,邱昌建,等.焦虑症和抑郁症患者事件相关电位P300的对照研究[J].四川大学学报:医学版,2009,40(4):708－711.

[18]巴雅合买提库木斯,惠玲利.维汉民族精神疾病患者事件相关电位视觉 P300对照研究[J].临床精神医学杂志,2010,20(3):169－171.

[19]朱宏亮,兰光华,陈兴时,等.抑郁障碍与广泛性焦虑的非匹配负波比较研究[J].现代电生理学杂志,2010,17(1):3－6.

[20]Gao Y,Raine A.P3 event－related potential impairments in antisocial and psychopathic individuals:a meta－analysis[J].Biol Psychol,2009,82(3):199－210.

[21]Chattopadhyay P,Cooke E,Toone B,et al.Habituation of physiological responses in anxiety[J].Biol Psychiatry,1980,15(5):711－721.

[22]Drake ME Jr,Pakalnis A,Phillips B,et al.Auditory evoked potentials in anxiety disorder[J].Clin Electroencephalogr,1991,22(2):97－101.

[23]Pritchard WS.Psychophysiology of P300[J].Psychol Bull,1981,89(3):506－540.

[24]Turan T,Esel E,Karaaslan F,et al.Auditory event－related potentials in panic and generalised anxiety disorders[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2002,26(1):123－126.

[25]Hanatani T,Sumi N,Taguchi S,et al.Event－related potentials in panic disorder and generalized anxiety disorder[J].Psychiatry Clin Neurosci,2005,59(1):83－88.

[26]Bramon E,McDonald C,Croft RJ,et al.Is the P300 wave an endophenotype for schizophrenia?A meta－analysis and a family study[J].Neuroimage,2005,27(4):960－968.

[27]Reese C,Polich J.Alcoholism risk and the P300 event－related brain potential:modality,task,and gender effects[J].Brain Cogn,2003,53(1):46－57.