瑞舒伐他汀联合硝苯地平的降压作用及其对血管内皮功能的影响

唐 辉，舒 娴，张 晔

(1.重庆市双桥区人民医院，重庆 400900;2.中国人民解放军第三军医大学大坪医院，重庆 400038)

高血压降压治疗的目标不应仅是简单的降低血压，更应着眼于靶器官的保护。血管内皮功能损害是高血压造成的最直接的不良后果之一，也是器官损害最重要的始动及加重因素，内皮功能失调反过来可加速高血压的发展进程、加重靶器官的损害。他汀类药物为内源性胆固醇合成的限速酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，其非调脂作用日益受到重视，包括改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化、抑制血管重塑、改善胰岛素抵抗等，有研究表明，他汀类药物可降低高血压患者的血压，保护动脉系统[1－2]。本研究中采用随机单盲法对82例高血压患者进行了对比观察，以了解瑞舒伐他汀与硝苯地平控释片是否存在协同降压作用，并从血浆内皮素－1(ET－1)、一氧化氮(NO)水平了解瑞舒伐他汀对血管内皮功能的影响，进一步探讨其可能的降压机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取50例正常血压者，设为正常组，其中男29例，女21例;平均年龄(52±10)岁。选择2010年至2012年医院住院或门诊新诊断为原发性1级、2级高血压患者114例，诊断和分级参照1999年世界卫生组织和国际高血压协会制订的标准。排除继发性高血压患者及伴有严重肝肾功能不全者。采用随机单盲法将患者分为两组。对照组58例中男38例、女20例，平均年龄(57±11)岁;联用组56例中男37例、女19例，平均年龄(59±10)岁。两组患者年龄、性别、血压分级、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、吸烟史及需要药物治疗的糖尿病等方面比较，无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

对照组口服硝苯地平控释片(商品名拜新同，德国拜耳医药有限公司，国药准字H20100785)30mg、每日1次，联用组口服硝苯地平控释片(拜新同)30 mg、每日1次，瑞舒伐他汀片(商品名可定，瑞士阿斯利康医药有限公司，批号H20110563)10mg、每日1次，疗程为12周。血浆ET－1检测采用ET－1放射性免疫试剂盒(北京中山生物科技有限公司)直接测定，NO水平采用还原酶法(北京博士得生物技术公司提供试剂药盒)，试验标本由我科心血管实验室专业技术人员进行批处理检验。

所有受试者在受试前1周均停用对血压有影响的药物，进行病史询问、测量血压、心率等体格检查，并进行胸部X线摄片、心电图、血常规、大小便常规、肝肾功能、血糖、血脂检查。每周定期专科随访至少1次，测量血压。每月复查血常规、肝肾功能、血糖、血脂1次。所有受试者均于试验开始前及结束时测定血浆ET－1、NO水平。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 观察指标

结果见表1和表2。可见12周后，两组患者收缩压和舒张压均显著降低(P＜0.05)，而联用组降低更明显(P＜0.05)，且舒张压的下降更显著(P＜0.01);与治疗前比较，联用组治疗后总胆固和低密度脂蛋白均明显下降(P＜0.05)，与对照组相比也明显下降(P＜0.01或 P＜0.05)。治疗前对照组和联用组患者血浆ET－1水平均较正常组高(P＜0.01)，NO 水平则较低(P＜0.01)。治疗后，对照组血浆 ET－1水平降低(P＜0.05)，联用组血浆ET－1水平较治疗前降低40.5%(P＜0.01)，较对照组治疗后降低 28.6%(P ＜0.05);对照组血浆 NO 水平升高(P ＜0.05)，联用组血浆NO水平较治疗前升高81.0%(P＜0.01)，较对照组治疗后升高 57.7%(P ＜0.01)。

表1 两组患者血压、血脂变化比较(±s)

表1 两组患者血压、血脂变化比较(±s)

注:与本组治疗前比较，△P ＜0.05，▲P ＜0.01;与对照组比较，□P ＜0.05，■P ＜0.01(下表同)。

观察指标 对照组(n=58) 联用组(n=56)血压(mmHg)收缩压舒张压心率(次 /分)血脂 总胆固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)高密度脂蛋白(g/L)低密度脂蛋白(g/L)治疗前160±14 89±16 81±7 5.02 ± 1.82 2.98 ± 1.08 1.37 ± 1.95 3.78 ± 1.65治疗后144±17△78±14△80±4 4.95 ± 1.45 2.81 ± 0.98 1.33 ± 0.91 3.89 ± 1.27治疗前164±18 92±16 83±7 5.16 ± 1.56 3.19 ± 1.01 1.25 ± 0.62 3.86 ± 1.67治疗后134 ±15△□70±13▲■79±9 3.45 ± 1.12△■2.50 ± 1.13 1.53 ± 0.71 2.25 ±11.53△□

表2 3组血浆内皮素及一氧化氮的变化比较(±s)

表2 3组血浆内皮素及一氧化氮的变化比较(±s)

注:与正常组比较，#P ＜0.01。

指标 对照组(n=58) 联用组(n=56)正常组(n=50)血浆ET－1(pg/mL)血浆 NO(μmol/mL)45.9 ±6.5 8.76 ±3.25治疗前87.2 ±21.7#3.58 ±1.65#治疗后75.3 ±19.2△4.35 ±1.73△治疗前90.4 ±26.3#3.79 ±2.19#治疗后53.8 ±13.4▲□6.86 ±2.48▲■

2.2 不良反应

对照组3例、联用组2例出现轻度面部潮红、踝部轻度水肿，联用组出现2例轻度上腹部不适，未予特殊处理，继续服药后自行缓解。两组患者均未出现严重不良反应，无中途退出试验者。观察对象在用药前后比较胸部X线摄片、血常规、大小便常规、血糖、肝肾功无明显改变。

3 讨论

他汀类药物是临床治疗高胆固醇血症的首选药物，在竞争性抑制胆固醇合成的同时，也抑制了甲羟戊酸及其衍生物的形成，因而具有多效性。多项大规模临床研究证实，他汀类药物除可有效调节血脂外，还可明显减少心血管疾病的发病率及死亡率，其所带来的临床益处已远远超过调脂作用，因此他汀类药物在目前脂质代谢异常和动脉粥样硬化疾病的治疗指南中被广泛推荐。近期的临床研究发现，他汀类药物对高血压患者的血压可以产生有益影响，联用他汀类药物可更进一步有效降低高血压患者的血压[2－4]，对血管系统具有保护作用。

血管内皮是重要的自分泌及旁分泌器官，可通过分泌多种血管活性物质及信号分子，调节血管壁的收缩状态并维持内环境的稳定。血管内皮的功能与血压的维持、动脉粥样硬化的发生和发展密切相关。NO和ET－1是血管内皮合成、分泌的两种重要物质。NO由其前体 L－精氨酸在一氧化氮合酶的作用下水解产生，介导血管舒张。ET－1则是目前已知最强烈的血管收缩因子之一，并参与调节血管平滑肌的增殖。正常情况下，两者相互平衡，是维持正常血压的重要机制。血管内皮损伤是高血压最重要的病理生理机制之一，持续血压异常增高可直接损害内皮功能，导致NO合成减少、ET－1合成增加，破坏两者的平衡，而这将进一步破坏血管的舒缩状态，促进血管平滑肌的增殖，促进血管硬化，降低血管顺应性，更进一步加剧血压的升高。内皮功能障碍与高血压相互联系、互为因果，形成恶性循环。他汀类药物对血压的影响机制目前还不完全明了，改善血管内皮功能可能是其重要机制之一。众多试验表明，他汀类药物可通过多种途径改善血管内皮功能，如促进血管内皮细胞一氧化氮合酶的表达，防止其下调，增加其活性和稳定性，增加血管内皮NO的合成;降低内皮素及活性氧中间体(ROS)的合成等[5－6]。血管内皮功能的改善使得NO/ET－1恢复平衡，促进血管舒张，降低血管紧张度，从而降低血压[7]。

本研究结果显示，高血压患者的血浆ET－1水平明显增高、NO水平明显降低，这表明高血压患者常合并血管内皮功能的损伤。应用硝苯地平控释片后，血浆ET－1及NO水平改善，血压亦得到控制;而在联用他汀类药物后，血浆ET－1及NO水平改善更明显，尤其是血浆NO水平显著升高，血压亦随之得到更进一步的控制。这提示他汀类药物具有良好的协同降压作用，而这一作用可能建立在改善血管内皮功能的基础上，这可能是他汀类药物发挥降压作用的重要机制之一。他汀类药物调节血压的机制还可能包括抗炎、抑制血管重塑、改善胰岛素抵抗、降低血管紧张素转换酶活性、调节血管紧张素受体表达、减轻氧化应激等[8]，详细的机制仍待进一步探讨。

ASCOT亚组的试验结果证明[9]，以钙拮抗剂为基础的降压治疗方案联合他汀类药物对心血管预后的改善具有协同作用。本研究结果提示，联用他汀类药物可改善血管内皮功能，进一步降低血压，这可能是其保护靶器官、改善高血压患者预后的机制之一。他汀类药物的诸多有益作用机制表明，其可能成为高血压联合治疗的新选择[10]，这将为临床优化治疗高血压的方案带来更深层次的思考，并提供更多的选择。

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