南通市成人体检中原发性肝癌的发病情况变化

张红燕 龚毅红 沈洪薰

南通大学附属医院体检中心，江苏南通 226001

原发性肝癌在发达国家的发生呈稳步增加，发展中国家仍处于高位[1]。南通市启东在20世纪60～70年代为乙肝流行区和原发性肝癌高发区。70年代开展原发性肝癌的一级预防，“改水、防霉、防肝炎”。80年代进行乙肝病毒疫苗接种。目前原发性肝癌发病如何，为此，本次研究对2009～2011年南通市体检者157 554例中124 313例肝超声结果加以研究分析，现将研究结果报道如下：

1 对象与方法

1.1 调查对象

从南通大学附属医院体检信息管理系统抽取2009年1月～2011年12月成人体检者157 554例作为研究对象，其中，2009年为47 818例，2010年为44 929例，2011年为64 809例。157 554例中肝超声检查为124 313例（78.90%，124 313/157 554），检查体重指数（BMI）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、谷氨酰转移酶（GGT）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（CHO）、空腹血糖（FBG）、乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒e抗原（HBeAg）及甲胎蛋白（AFP）等相关项目，确定南通市人群中原发性肝癌新发病例情况。

1.2 判断标准

1.2.1 肝癌 彩超检查肝脏发现肝内实质性占位，进行CT或MRI，结合慢性肝病或肝硬化，甲胎蛋白异常升高而确诊。

1.3 检测方法

1.3.1 彩色多普勒超声 SIEMENS Sonoline G50由超声医师负责检查肝脏，检查结果输入电脑，提出处理意见，进入体检信息管理系统。

1.4 统计学方法

本文数据使用SPSS 11.0统计学软件进行处理，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间对比采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

表1 124 313例体检者肝超声结果（例）

2 结果

2.1 体检者肝超声结果

124 313 例体检者肝超声检出肝脏病变42 191例（表1），占 33.94%（42191/124313），肝脏疾病依次为：①非酒精性脂肪肝（NAFLD）27 779 例，占 22.35%（27 779/124 313）；其中，肝功能检测17 747例，发现ALT异常升高者占17.41%（3090/17 747）；BMI检测 2412例，发现合并超重、肥胖者85.53%（2063/2412）；血脂和血糖检测3090例，发现高 TG血症 60.49%（1864/3090），高 CHO血症 37.22%（1150/3090）和糖尿病 11.78%（364/3090）。②肝囊肿 11783 例，占 9.48%（11 783/124 313）；③肝血管瘤 2190例，占 1.76%（2190/124 313）；④肝硬化 211 例，占 0.17%（211/124 313）；⑤慢性肝炎2019例，占0.16%（201/124 313）；⑥原发性肝癌（PHC）19 例，占 0.0153%（19/124 313）。

2.2 发病率统计结果

19例肝癌新发病例中，男16例，女3例，年龄30～＜40岁2例，40～＜50岁 2例，50～＜60岁 8例，60～＜70岁 3例和≥70岁4例。2009年1月～12月9例，2010年1～12月6例，2011年1～12月 4例；原发性肝癌发病率 2009年为0.0188%（9/47 818；18.8/10 万），2010 年为 0.0134%（6/44 927；13.4/10万），2011年为 0.0062%（4/64 809；62/10万）。其中HBsAg阳性和（或）HBeAg阳性或乙肝史，慢性肝炎和肝硬化者 9 例（47.37%，9/19），脂肪肝 3 例（15.5%，3/19），手术切除4例，15例为内科治疗或TAE。

2.3 HBV携带者检测结果

124 313 例中检测 HBV，HBsAg和（或）HBeAg为32 027例，HBsAg阳性和（或）HBeAg阳性 1637例，占5.11%（1637/32 027）：≤19岁组 2例，占 1.44%（2/139）；20～＜30 岁组 262，占 3.19%（262/8202）；30～＜40 岁组 474 例，占 5.57%（474/8543）；40～＜50 岁组 538 例，占 6.29%（538/8551）；50～＜60 岁组 270 例，占 6.37%（270/4241）；60～＜70 岁组 66 例，占4.01%（66/1647）；≥70岁组 25例，占3.36%（25/744）。本组中，抗乙肝病毒疫苗接种者3282名，HBV携带者82名，占2.49%（82/3282）；而未抗乙肝病毒疫苗接种者28 745名，HBV携带者1555名，占5.41%（1555/28 745），两者比较差异有高度统计学意义（P＜0.001）。

3 讨论

3.1 肝癌发病率的趋势

肝癌在世界上为第五位最常见的恶性肿瘤。在我国为第三位最常见的恶性肿瘤。肝癌发生率在发达国家呈稳步增加，发展中国家处在高位。美国和西欧的肝细胞癌的发生率正在增加。法国的肝细胞癌的病例数每年以5000～6000例上升。澳大利亚肝细胞癌的发生率一直呈上升趋势。肝癌有原发性肝癌和转移性肝癌。原发性肝癌的主要病理类型有三种即肝细胞癌，胆管细胞癌和混合型肝癌。肝细胞癌主要危险因素在不同国家、不同地区、不同种族是不相同的。在美国代谢综合征是肝细胞癌的一个重要危险因素：代谢综合征发生肝细胞癌（37.1%），胆管细胞癌（29.7%），较为常见，明显高于对照组（其他肝细胞癌和胆管细胞癌的危险因素）17.1%。而在亚洲、澳大利亚、西非、冈比亚等慢性肝炎（乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎）是肝细胞癌的主要危险因素。Chang[5]提出了慢性炎症持续性感染与一些癌的发生有着密切关系，包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的感染和肝脏肿瘤，人乳头状瘤病毒的感染和子宫颈癌，及幽门螺旋杆菌感染和胃癌。MEillard[6]报道肝炎病毒通过病毒和控制细胞环境稳定的细胞蛋白质相互作用或通过HBV基因组整合到宿主的基因组。Hagymási[2]认为肝细胞癌的发生是一个多阶段的过程。遗传性和后天性的变化激活了癌的基因，抑制肿瘤抑癌基因，导致自发性细胞繁殖。染色体的不稳定性引起端粒机能失调，重新培训了生长环境，改变宏观与微观环境，帮助恶性肿瘤细胞扩张。肝硬变是一个真正的癌前期状态。肝细胞癌在我国占90%以上，我国肝癌患者中90%有HBV感染[3]。Plymoth等[4]报道HBV携带者全世界约有3.6亿。HBV携带者我国有1.2亿，每年还有约100万新生婴由于其母亲为携带者而感染HBV约有40%。当一个区域HBV携带者超过8%，则为HBV高发流行区域。江苏南通启东为肝癌高发区，乙肝流行区。70年代开展了肝癌的一级预防：“改水、防霉、防肝炎”，80年代开展乙型肝炎病毒疫苗的接种，对母亲是HBsAg和（或）HBeAg阳性者的新生儿的接种，另一种方法为所有新生儿都进行接种，接种多采用出生后零天、第 1、6 个月，每次给于 10 μg或 2 μg。婴儿接种后1～2年血清HBsAg阳性率仅为1.76%，3～4年仅为1.78%，而未接种者分别为10.30%和16.20%[3]。Chang MH报道台湾HBV疫苗接种方案，持续时间20多年。按该研究方案对出生后第1周所有婴儿给于乙肝病毒疫苗3～4剂量，另外对高危母亲[HBeAg和（或）HBsAg阳性]的婴儿在出生后24 h内给于乙型病毒性肝炎的免疫球蛋白。20年后慢性乙肝病毒感染率在20岁以下的普通人群中，自实施该方案前的10%～17%降至实施后的0.7%～1.7%。在儿童6～14岁的肝细胞癌的患病率也由该方案实施前的（0.52～0.54）/10万降至实施后的（0.13～0.20）/10万[5]。本组为成人健康体检，检测结果显示：

3.1.1 目前乙型病毒性肝炎已被控制 ①体检人群中没有发现乙型病毒性肝炎急性病例。②HBV携带者低于乙型病毒性肝炎高发流行区的8%，现为5.11%（1637/32 027）。本组中，抗乙肝病毒疫苗接种体检者3282名，HBV携带者82名，占2.49%（82/3282）；而抗乙肝病毒疫苗未接种体检者28 745名，HBV 携带者1555名，占5.41%（1555/28 745），两者差异有高度统计学意义（P＜0.001）。

3.1.2 19 例原发性肝癌新发病例检出率呈下降趋势 ①2009年为 0.0188%（18.8/10万），2010年为 0.0134%（13.4/10万），2011年为 0.0062%（6.2/10万），差异有统计学意义（P＜0.05）。②我院肝癌住院人数/住院总人数的比率，2008年为0.5761%（231/40 099），2009 年为 0.4629%（208/44 974）和 2010 年为0.3722%（180/48 367），逐年下降。这些结果显示肝癌虽是一个常见的恶性肿瘤，但是经过30年的肝癌一级预防，近年来肝癌患病率呈下降趋势。

3.2 肝癌的二级预防

虽然目前肝癌的检出率呈下降趋势，但是肝癌的检出数居恶性肿瘤之首；本组尚有5.11%HBV携带者；0.14%的慢性肝病和0.16%的肝硬化。因此，应继续进行 肝癌的二级预防。Par[7]指出二级预防肝细胞癌：包括抗病毒治疗乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎和肝硬化，使用AFP和超声和CT筛选（监控）肝硬化患者的病灶变化，是否发生肝癌。Amarpurkar等[8]在亚洲太平洋地区的肝细胞癌筛查（监控）项目一文中指出慢性乙型肝炎未通过肝硬化过程可发展为肝细胞癌。因此推荐所有肝硬化患者接受肝细胞癌的监控外，对高危的没有肝硬化的慢性乙型肝炎患者也推荐肝细胞癌的监控。Tseng等[9]报告，社区筛查监测肝细胞癌的最佳治疗方法增加了生存率一文中，检出早期和中期肝细胞癌90例，主要是癌肿的直径＜5 cm者（76.1%），继续跟踪随访到2008年6月，结果发现四年来提高生存率46.8%。本组1例肝超声为慢性肝病，后经追踪，CT检查诊断为肝癌，手术切除证实为肝细胞癌。对已施行肝癌根治性切除或消融的患者辅助抗病毒治疗。

3.3 与肝癌发生有关疾病的预防

Ong等[10]报道NAFLD可进展为原发性肝癌。NAFLD包括单纯性脂肪肝病（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝纤维化和肝硬化。大多数NAFL处于稳定状态，少部分发展成NASH。65%～75%的NASH患者处于稳定状态或缓解，25%～35%患者向肝纤维化进展，9%～20%发展成肝硬化，40%～60%的肝硬化患者5～7年后可出现肝衰竭或原发性肝癌。Erickson[11]报道在美国NAFLD进展到NASH估计为3%～5%，其中3%～5%又进展到肝硬化。因此许多NAFLD肝硬化患者处于终末期肝病和发生原发性肝癌的危险性是高的。Wakait等[12]报道肝细胞癌手术切除225例，分三组，一组为丙肝组147例，二组为乙肝组61例和三组为NAFLD组17例。NAFLD 17例中组织学检查发现8例为NASH，与肝硬化有关。本组脂肪肝患病率为22.35%，绝大多数患者为NAFLD，是肝病之首，多为稳定者。ALT异常升高者占17.41%（3090/17 747），其中，同时合并超重、肥胖者 85.53%（2063/2412），高 TG 血症 60.49%（1864/3090），高 CHO 血症 37.22%（1150/3090）和糖尿病 11.78%（364/3090）。对这些NAFLD有临床表现者应給于防治。旨在干扰危险因素参与疾病的发病机制，防治NAFLD进展到肝病终末期或发生PHC。最重要的措施是改变生活方式，通过节食和体育活动控制肥胖，减轻体重，降低肝脂肪变性、血清转氨酶异常升高、高血脂和糖尿病[13-15]。Shimazu等[16]报道饮酒与PHC：一个联合分析四家日本队列研究，包含174 719人（男89 863例，女84 856例），在1 964 136人年随访中，确定为 PHC 804例（男 605例，女 199例）。French等[17]“酒精、营养和肝癌：TLR（TOLL-LIKe receptor）信号的意义：一文中两个实验模型的研究结果。一个实验模型采用长期酒精/脂多糖类喂养方法激活了TLR4信号传导途径。另一个实验模型采用长期致癌药物喂养方法激活了TLR2和TLR4信号传导途径。在致癌药物诱导模型中，两个主要甲基捐赠体：S-腺前蛋氨酸 （Sadenosylmethionine）和甜菜碱（betaine），在喂养致癌药物时预防上调TLR信号传导途径和取消干细胞/祖代的增殖反应。这一现象支持一种营养方法预防和治疗肝癌。因此，避免大量饮酒（69.0 g/d），和采用营养方法也可能会减少原发性肝癌的风险。

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