精神分裂症患者血浆同型半胱氨酸水平的Meta分析☆

易峰 毛静宇 张洋洋 甄莉丽

精神分裂症的病因迄今未明，有研究发现血浆同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平与精神分裂症存在密切联系，但血浆Hcy水平是否为精神分裂症的危险因素尚无明确结论。目前有研究表明精神分裂症患者的血浆Hcy水平及高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)检出率明显高于健康者[1]，但也有研究得出结果与之不一致[2]。Muntjewerff等[3]对7篇关于血浆Hcy水平与精神分裂症患病风险的英文文献进行Meta分析，得出血浆Hcy水平升高5μmol/L则患精神分裂症的风险提高70%的结论。而目前国内尚无精神分裂症患者血浆Hcy水平的Meta分析，故本研究选择以英文或中文发表的精神分裂症患者血浆Hcy水平的病例对照研究，对精神分裂症患者与健康者之间血浆Hcy水平及HHcy检出率的差异进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准文献纳入标准：①关于精神分裂症患者Hcy水平的病例对照研究；②中文或英文文献；③研究组的研究对象诊断符合《美国精神障碍诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)或《国际疾病分类》(International Classification of Disease，ICD)或《中国精神障碍分类与诊断标准》(Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD)中精神分裂症的诊断标准，对照组为健康人群；⑤评价指标为血浆Hcy水平，Hcy＞15μmol/L为HHcy[4]；⑥纳入研究均明确提供或可计算得出样本量、血浆Hcy检测值和(或)所有受试者中HHcy检出人数。

排除标准：①会议摘要、综述或不能提供有效数据用于综合分析的文献；②受试者有严重躯体疾病或酒精、药物等精神活性物质滥用者的研究文献；③受试者同时患有其它重性精神障碍、痴呆、精神发育迟滞和严重认知功能损害的研究文献；④重复报道的研究则排除数据不全或文献质量较差的文献；④未描述血浆Hcy测定方法或Hcy测定过程描述不清的研究；⑤文献提供血浆Hcy检测值为偏态分布的研究。

1.2 文献检索、质量评价和数据提取 计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、万方数据库、中国知网全文数据库(CNKI)、维普中文期刊数据库(VIP)以及中国学位论文全文数据库。检索文献发表时间为1998年至2012年11月。英文检索词有“Schizophrenia”，“Plasma Homocysteine”或“Homocysteine”或“Hcy”，“Hyperhomocysteinemia”或“HHcy”；中文检索词有“精神分裂症”，“血浆同型半胱氨酸”或“同型半胱氨酸”，“高同型半胱氨酸血症”。手工检索部分杂志(2006年1月至2012年11月的《中华精神科杂志》、《中国神经精神疾病杂志》、《中华行为医学与脑科学杂志》、《临床精神病学》、《上海精神医学》、《神经疾病与精神卫生》)，并在检出文献的引用参考文献中追踪查阅相关文献。参考观察性流行病学研究报告的质量STROBE文献质量评价标准[5]，将检出文献质量分为A、B和C级。提取的数据包括样本量、血浆Hcy检测值和(或)HHcy检出人数，或以上数据可计算得出。由2名研究人员独立地完成文献的筛检、质量评价和数据提取。完成后对数据进行交叉核对，如有分歧则通过双方协商解决，如仍存在分歧请第3位评价者或向专家咨询解决。

1.3 统计学方法 血浆Hcy水平、血浆HHcy检出率的效应值指标分别采用均数差(mean difference，MD)、比值比(odds ratio，OR)，及其95%可信区间(confidence interval，CI)。采用χ2检验进行异质性检验，当各研究满足统计学同质性时(P≥0.10，I2≤50%)，采用固定效应模型(fixed effects model)合并效应值；反之(P＜0.10，I2＞50%)，采用随机效应模型(randomized effects model)。采用漏斗图(funnel plots)评估发表偏倚情况；当Meta分析结果差异有统计学意义时，同时以失安全数(fail-safe number，Nfs)评估发表偏倚。Meta分析采用RevMan 5.1软件，检验水准α为0.05。

2 结果

2.1 纳入研究文献的基本特征 初检文献112篇；排除综述15篇，及以动物为研究对象的文献22篇；排除非病例对照研究或对照组非健康者的研究15篇，排除未说明受试者是否有严重躯体疾病、其它重性精神障碍、精神活性物质滥用或未描述血浆Hcy测定方法的低质量研究文献19篇，排除不能提供有效数据或提供计量数据为偏态分布19篇；3篇文献因同一数据重复发表而排除。最终纳入19篇研究文献[2,6-23]，研究人群来自9个国家地区，共包括4195名受试者(研究组1957例，对照组2238名)；所有纳入的研究共采用8种血浆Hcy测定方法。见表1。

2.2 血浆Hcy水平的Meta分析共18篇文献[6-23]纳入血浆Hcy水平的Meta分析，其中Guy等[16]的研究是根据性别分2个亚组分别统计分析，本研究将其视为2组数据给予Meta分析。异质性检验结果表明，纳入的研究间存在异质性(χ2=37.72，P＜0.01，I2=52%)，因此采用随机效应模型进行Meta分析。合并效应值MD为4.94μmol/L(95%CI：4.34～5.54)，2组之间差异有统计学意义(Z=16.20，P＜0.01)，研究组血浆Hcy水平高于对照组。见图1。

2.3 血浆HHcy检出率的Meta分析对纳入血浆HHcy检出率Meta分析的7篇研究文献[2,9,15,18-19,22,24]进行异质性检验，结果为无统计学异质性(χ2=10.01，P=0.12，I2=40%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。合并效应值OR为6.48(95%CI：4.54～9.25)，2组之间差异有统计学意义(Z=10.29，P＜0.01)，研究组血浆HHcy检出率高于对照组。见图2。

2.4 发表偏倚血浆Hcy水平、HHcy检出率Meta分析漏斗图中各研究效应的散点呈围绕中心线对称排列的倒漏斗状；血浆Hcy水平Meta分析计算失安全数Nfs0.05=4143.75，即需新增加4144个阴性结果研究，方能使Meta分析合并效应量无统计学意义，而血浆HHcy检出率Meta分析计算失安全数Nfs0.05=251.69，即需新增252个阴性结果研究，方能使Meta分析合并效应量无统计学意义。漏斗图及失安全数均表明本研究纳入血浆Hcy水平、HHcy检出率Meta分析的文献发表偏倚均不大。

2.5 敏感性分析

2.5.1 血浆Hcy水平Meta分析的敏感性分析分别排除研究质量评定为“B”的文献[8,13,19]、研究人群来自中国的文献[15,17-24]、研究人群来自中国地区以外的文献[7-14,16]、以非首发精神分裂症患者为研究对象的文献、血浆Hcy检测值分布状态不明的文献[15-17,23-24]进行敏感性分析，2组之间差异仍均有统计学意义(均P＜0.01)，与基础Meta分析结果一致。见表2。

图l 血浆Hcy水平Meta分析森林图

图2 血浆HHcy检出率Meta分析森林图

表1 19篇纳入文献基本特征一览表

2.5.2 血浆HHcy检出率Meta分析的敏感性分析采用随机效应模型对血浆HHcy检出率的Meta分析进行敏感性分析，合并效应值OR值为6.65(95%CI：4.09～10.81)，2组之间差异仍均有统计学意义(P＜0.01)，与基础Meta分析结果一致。

3 讨论

本研究对19篇病例对照研究的血浆Hcy水平及HHcy检出率进行Meta分析，结果显示Hcy与精神分裂症之间有较强的关联性，精神分裂症患者的血浆Hcy水平高于对照组，2者的均数差为4.94μmol/L，提示Hcy水平增高与精神分裂症有关；而精神分裂症患者的HHcy检出率亦高于对照组，Meta分析合并的OR值为6.48，即患有精神分裂症的人群患HHcy的危险性是健康人群的6.48倍。近年的基础研究表明，Hcy可能通过以下生物学特征参与精神分裂症的致病过程：Hcy能够增加凋亡基因Bax及抑制抗凋亡基因Bcl-2的表达，调节Bcl-2 mRNA/Bax mRNA比值等机制触发神经元的凋亡；Hcy的代谢障碍可引起中枢神经系统生物胺类神经递质的紊乱并可能导致细胞氧化应激的发生；高Hcy水平还具有兴奋性损害作用[24-25]。目前的基础及临床研究虽显示Hcy与精神分裂症的发病有关，但也有研究表明Hcy与其它多种疾病有关[26]，故高Hcy水平并非精神分裂症的特异性危险因素。

本研究的研究对象来自9个国家地区，血浆Hcy水平Meta分析在分别排除研究人群来自中国的文献或排除研究人群来自中国地区以外的文献后进行敏感性分析，结果表明Meta分析结论受研究人群的地区差异影响小；而血浆Hcy水平Meta分析在排除血浆Hcy检测值分布状态不明的研究后进行敏感性分析，纳入研究的异质性明显减小，故血浆Hcy检测值偏态分布数据可能为本研究的异质性来源；本研究在排除非首发精神分裂症患者为研究对象的文献后对血浆Hcy水平予以敏感性分析，结果表明首发精神分裂症患者的血浆Hcy水平仍均高于对照组，故血浆Hcy水平可能为精神分裂症的危险因素。对血浆Hcy水平及HHcy检出率Meta分析采用随机效应模型进行敏感性分析，血浆Hcy水平及HHcy检出率仍高于对照组。以上敏感性分析结果均表明本Meta分析结果稳定性好。

本研究的局限性和不足：纳入的各独立研究共采用8种测定方法，测定方法的不一致可能产生测量偏倚；而本Meta分析剔除了血浆Hcy检验值为偏态分布的研究，如此虽提升了Meta分析结论的证据质量，但也可能会因此产生选择性偏倚；本研究采用漏斗图法及计算失安全数的检验结果均表明纳入文献发表偏倚不大，但本Meta分析所纳入文献均为已发表的期刊文献，缺乏未发表的资料、研究报告和其它非传统文献来源的证据，仍然可能会因为漏掉阴性结果的研究而产生发表偏倚。

总而言之，本Meta分析结果显示精神分裂症患者血浆Hcy水平明显高于健康者，高血浆Hcy水平可能与精神分裂症的起病、发展相关。但精神分裂症的病因复杂，除神经生化学机制外，还可能涉及遗传、社会心理、免疫及脑功能改变等多因素作用，且其相互间的交互作用更是复杂，故在精神分裂症的治疗、预防等方面应用本Meta分析结果时仍需慎重。

表2 血浆Hcy水平Meta分析的敏感性分析

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