重组人粒细胞集落刺激因子致不良反应文献分析

杨柱梅，殷家福，吴映蓉

(云南省肿瘤医院药剂科，云南 昆明 650118)

重组人粒细胞集落刺激因子(rhG－CSF)，是20世纪90年代初上市的一种利用基因重组技术生产的人粒细胞集落刺激因子。它由175个氨基酸组成，具有与天然G－CSF相同的生物活性和氨基酸序列，可以缩短化学治疗后的骨髓抑制期，促进中性粒细胞的恢复，临床用于多种原因所致的中性粒细胞减少，也可用于外周造血干细胞移植前的干细胞动员。本文通过对其不良反应(ADR)的分析，为临床的安全应用提供依据。

1 资料与方法

以“figrastim”为关键词检索 MEDLINE数据库(1990年～2010年)，以“重组人粒细胞集落刺激因子”为关键词，检索中国期刊全文数据库和中国生物医学文献数据(1990年至2010年)中的文献，筛选出关于rhG－CSF不良反应的个例报道。以国家药品不良反应中心药品不良反应(ADR)因果关系评价标准为纳入标准:用药的时间和可疑ADR出现的时间有无先后关联性;可疑ADR是否符合该药品已知的ADR类型;停药或降低剂量后，可疑ADR是否减轻或消失;再次使用可疑药品后是否再次出现同样的ADR;所怀疑的ADR是否可以用患者合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。排除综述和回顾性报道，得到符合标准的文献35篇，其中英文文献17篇，中文文献18篇，共44个病例。

2 结果

2.1 患者情况

44 例 ADR 中，患者男 23 例(52.27%)，女 21 例(47.73%);年龄最大81岁，最小1岁。男、女比例在各年龄组中均无显著性差异，见表1。

表1 ADR患者年龄与性别

2.2 原患疾病

44例ADR中，患者所患疾病包括实体肿瘤21例(47.73%)，血液系统疾病11例(25.00%)，动员外周血造血干细胞的健康捐赠者5例(11.36%)，脊髓发育不良2例(4.55%)，其他包括自体干细胞移植治疗心肌梗死、肝硬化、治疗甲亢药物所致粒细胞减少、发热伴粒细胞减少、肺囊性纤维化并粒细胞减少各1例[1－2](11.36%)。

2.3 给药方法及剂量

rhG－CSF可以静脉和皮下注射使用，但静脉注射临床很少使用。其一般剂量是 2.5～5 μg/(kg·d)，外周血造血干细胞移植前的干细胞动员常用量是5～10 μg/(kg·d)[3]。在检索到的44例ADR中，31例是皮下注射给药，4例是静脉注射给药，9例不详;使用剂量每日最大为 30 μg/kg[4]，最小 75 μg/d，大部分是150～300 μg/d。因此，大部分的ADR发生在临床常用剂量范围之内。

2.4 发生时间

ADR发生时间在用药后24 h内出现的20例，占45.45%，说明使用rhG－CSF发生速发型与迟发型ADR的比例基本相近。ADR发生时间见表2。

表2 ADR发生时间

2.5 累及器官或系统

rhG－CSF引起的ADR以皮肤过敏反应和Sweet综合征最常见，包括了注射部位的皮肤过敏和药物性皮炎等;严重的ADR包括了过敏性休克及发生在动员外周血干细胞时各个器官或系统的严重损害。见表3。

表3 ADR累及器官或系统及临床表现

2.6 对ADR的处理及转归

从收集文献看，当怀疑ADR为rhG－CSF引起时大部分停止使用，较轻的可自行缓解或给予常规抗过敏治疗后痊愈。44例中5例停药后自然痊愈，30例对症或手术治疗后痊愈，2例在实行了白细胞单采术后痊愈，1例留有后遗症，2例发生不可逆的器官损害治疗后病情稳定[5－6]，1例死亡，3例不详。说明rhG－CSF引起的ADR预后较好。

3 讨论

rhG－CSF较常见的ADR有骨痛及关节肌肉酸痛(轻至中度，不需要临床处理，停药可自行好转)、皮肤发红、皮疹等，消化道ADR表现为食欲减退、恶心呕吐和肝功能异常。

在调查的ADR病例中，42例患者使用rhG－CSF的用法用量符合药品说明书的规定。ADR的发生与患者的年龄、性别无显著差异，与一般使用剂量也没有特定的相关性。但病例中年龄在18岁以下的未成年人有6例，包括1个婴儿和3个儿童。有2例恶性肿瘤儿童患者，在长期、大剂量(超药品说明书用量)使用rhG－CSF时，出现了包括不可逆的右眼视力受损和膜性增生性肾小球肾炎的严重ADR[7]。提示本药大剂量长期用于儿童患者时，可能导致严重的伴有器官损害的不良反应[8]，临床使用时需密切观察患者病情变化，警惕可能发生的药物不良反应。

收集的44例ADR中，有5例为常规剂量应用于动员外周造血干细胞的健康捐赠者，有3例发生了罕见的ADR，2例通过手术或治疗后获得痊愈[9－10];1例出现神经系统疾病症状，通过治疗，2年后仍留有少许的语言障碍的后遗症[11]。说明在健康人群中使用rhG－CSF也有发生罕见ADR的可能性，应该告知这些健康的造血干细胞捐赠者，并采取积极措施预防ADR发生。

所有病例中，1例死亡，为44岁急性粒细胞白血病女性患者，在皮下注射5 μg/kg rhG－CSF后1天内出现了言语模糊等症状，检查后发现其脑内出血，手术和药物治疗3 d后死于脑出血[12]。

在使用rhG－CSF时，由于患者的个体差异，可能导致个体对药物的反应不一致，从而发生ADR甚至是严重和罕见的ADR。因此在临床应用时，一定要详细询问患者有无各类药物过敏史及过敏家族史，注意该药可能出现的过敏反应。由于不良反应临床表现各异，并非都具有典型的临床症状，所以用药时应密切观察患者的临床症状，并注意是否为该药物引起的不良反应，并做好相应处理对策;特别是对于门诊注射使用的患者，应留置观察至少1 h，并告知患者可能出现的不良反应，以便能及时发现和治疗，避免产生严重后果。

[1]Hilbel W，Nussbaumer W.Unusual adverse events following peripheral blood stem cell(PBSC)mobilisation using granulocyte colony stimulating factor(G －CSF)in healthy donors[J].Bone Marrow Transplantation，2000，26:811 －813.

[2]龙 女，张巧花，贺建霞.重组人粒细胞集落刺激因子致急性肺损伤一例并文献复习[J].中国药物与临床，2010，10(5):570－572.

[3]卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].重庆:重庆出版社，2009:938.

[4]Daniella Magen，Hana Mandel，Moshe Berant，et al.MPGN type I induced by granulocyte colony stimulating factor[J].Pediatr Nephrol，2002，17:370－372.

[5]Ichiro Kurokawa，Makiko Umehara，Toshiko Iwai，et al.Exacerbation of palmoplantar pustulosis by granulocyte colony－stimulating factor[J].International Journal of Dermatology，2005，44:524 － 525.

[6]袭荣刚，弓小雪.重组人粒细胞集落刺激因子致休克1例[J].中国误诊学杂志，2010，10(3):754 －755.

[7]赵颖军，李占全.重组人粒细胞集落刺激因子皮下注射致脾梗死1例[J].中国临床药学杂志，2010，19(2):124.

[8]邸雅南，彭德银.重组人粒细胞集落刺激因子致急性肾衰竭[J].药物不良反应杂志，2007，9(5):357.

[9]Kazuko Kudo，Hirokazu Nagai，Shin － ichiro Numata，et al.Absence of mutations in the granulocyte granulocyte colony－stimulating factor(GCSF)receptor gene in patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloblastic leukaemia occurring after treatment of aplastic anaemia with G － CSF[J].British Journal of Haematology，2000，111:656 － 658.

[10]Marla B，Thomas S，Mark B.G －CSF －associated rash in an allogeneic PBPC donor[J].Transfusion，2003，43:1 343.

[11]刘晓玲，郭 颖.重组人粒细胞集落刺激因子注射液致精神异常1例[J].中国医院药学杂志，2010，30(16):1 423－1 424.

[12]Sallouml E，Stoessel KM，Cooper DLl.Hyperleukocytosis and retinal hemorrha－ges after chemotherapy and filgrastim administration for peripheral blood progenitor cell mobilization[J].Bone Marrow Transplantation，1998，21:835 －837.