两种抗生素对新生儿感染性肺炎的疗效观察及对肠道微生态影响研究

钟 媛 俞丽华 戴耀华

1.杭州市第一人民医院，浙江杭州 310053；2.浙江省肿瘤医院，浙江杭州 310006；3.首都儿科研究所，北京 100020

新生儿肺炎是新生儿时期最常见的由于新生儿呼吸器官和功能不成引起的一种严重呼吸道疾病，以弥漫性肺部病变及不典型的临床表现为其特点，需及早诊断和正确处理，如不及时治疗，就很容易引起呼吸衰竭、心力衰竭、败血症乃至死亡[1]。临床上治疗新生儿的常用药物为抗生素类药物。然而当前临床上常出现随意联合用药、随意使用高效广谱抗生素、凭经验给药等现象，这些都可能造成新生儿隐性不良反应的出现，如抗生素破坏肠道微生态平衡[2-5]，而这些隐性不良反应常常遭到医师的忽略，危害新生儿的健康。

人肠道中的细菌细胞数达1014个，占人体总微生物量的78%。肠道菌400～500种，分为原籍菌群和外籍菌群，原籍菌群多为肠道正常菌群，除细菌外，人体还存在正常病毒群、正常真菌群、正常螺旋体群等，各有其生理作用。正常情况下，肠道菌群与寄主之间相互制约相互依赖共同维持宿主肠道的微生态平衡[6-7]。肠道宿主菌群以及它们之间的相互关系即为肠道微生态。健康的肠道微生态对新生儿人体内维生素合成[8]、促进生长发育和物质代谢以及免疫防御功能都有重要的作用。除此之外，肠道微生态平衡对还能促进新生儿对营养物质的消化吸收，参与机体代谢等作用。因此肠道微生态平衡对新生儿健康成长具有非常重要的意义，这种微生态平衡一旦遭到破坏将会带来严重的后果。由于新生儿无法表达，使得在使用抗生素时形成毒副作用难以及时发现和制止。因此，临床上研究抗生素治疗新生儿肺炎时如何发挥最佳疗效以及避免其对新生儿的毒副作用有着重要的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取杭州市第一人民医院儿科2011年12月～2012年12月收治的无并发症的新生儿肺炎患者130例，选择90例分为头孢组30例，青霉素组29例，联合用药组31例。头孢组：男16例，女14例，患儿日龄0～15 d，平均（8.4±1.3）d，其中日龄＜8 d 患儿 13 例，日龄8～15 d患儿17例；青霉素组：男14例，女14例，患儿日龄 0～15 d，平均（8.7±1.7）d，其中日龄＜8 d 患儿12例，日龄8～15 d患儿17例；联合用药组：男16例，女 15 例，患儿日龄 0～15 d，平均（8.1±1.5）d，其中日龄＜8 d患儿14例，日龄8～15 d患儿17例。另选取40例日龄为0～8 d未使用过抗生素的新生儿作为抗生素对新生儿肠微生态影响研究的对照组。各组病例在性别、年龄和病程等其他一般资料相比差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

抗生素对肺炎的治疗效果：本研究选取头抱类抗生素和青霉素类作为临床治疗新生儿感染性肺炎的药物。三组患儿分别给予单用头孢类抗生素，单用青霉素，两种抗生素联合用药进行治疗。抗生素给药方式均为静脉滴注，除此之外各组其他治疗均相同，肺炎的诊断标准参照王慕逖[1]《儿科学》（第5版）进行。抗生素对肠道微环境的影响：采用光冈法[9]对样本粪便中肠杆菌科、类杆菌属、肠球菌属、双歧杆菌属以及乳酸杆菌属数量进行检测，以数量的对数值进行表示。

1.3 判定标准

治愈：呼吸困能等临床症状消失，体温恢复正常，肺部啰音消失；好转：呼吸困等临床症状得到改善，啰音减轻，体温恢复正常；无效：临床症状未见好转或加重，啰音未见减轻或加重。

1.4 统计学方法

采用SPSS 14.0统计软件包，对各组数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（±s）来表示，采用方差分析，组间两两比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗生素治疗新生儿肺炎效果

头孢组23例患儿治愈，10例好转，治愈率为76.7%；青霉素组21例患儿治愈，8例好转，治愈率为72.4%；联合用药组23例患儿治愈，8例好转，治愈率为71.2%；三组治愈率之间相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。三组治愈时间比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 三组治愈患儿数[n（%）]

表2 三组患儿治愈时间比较（d，±s）

表2 三组患儿治愈时间比较（d，±s）

头孢组青霉素组联合用药组30 29 31 5.3±0.2 5.5±0.2 5.2±0.3组别 例数 治愈时间

2.2 抗生素对肠道菌群的影响

用药组与对照组比较，双歧杆菌数量明显降低（P＜0.01），肠杆菌、肠球菌以及消化链球菌数量显著增加（P＜0.01或P＜0.05），类杆菌数量差异无统计学意义（P ＞0.05）。 见表3。

表3 各组给药后肠道菌群数量比较（log 10n/g）

3 讨论

新生儿肺炎是临床上一种较为常见的新生儿疾病，是造成新生儿死亡的一个主要因素。新生儿肺炎长发生于宫内、分娩以及出生后，以出生后新生儿感染肺炎最为多见[11]，由于引起肺炎的病原菌种类较多，在治疗新生儿肺炎选用的抗生素种类以及使用方法就显得尤为重要。同时，由于新生儿表达能力差，对人依赖性高，使得在使用抗生素时形成毒副作用尤其是对新生儿肠道微生态的影响难以及时发现和制止。所以临床上研究抗生素治疗新生儿肺炎时避免对新生儿肠道微生态的破坏也显得尤为重要[12-13]。

临床上对于新生儿感染性肺炎应及早采取治疗，最佳治疗方式为静脉注射抗生素。使用青霉素等抗生素前，应给患者做皮试，以免发生过敏反应。通常情况下，患儿病原体检测阳性发生率较低，且检测病原体和抗生素皮肤试验需要一段时间，会耽误病情治疗，因此临床上一般会根据医生治疗经验选用合适与患儿病情的抗生素。世界卫生组织（WHO）在世界范围内推荐针对新生儿肺炎治疗的一线抗生素类药物包括羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、青霉素和复方新诺明等四类。这其中青霉素使用历史最长，目前仍是临床上使用最广的抗生素，而复方新诺明临床试验已经证明，在治疗新生儿肺炎中效果不佳。江建华[14]对临床上抗生素治疗新生儿肺炎回顾分析中发现，在298例接受抗生素治疗的新生儿感染性肺炎患者中，青霉素和氨苄青霉素的使用频率排名前两位，分别到达109例和89例，所占比例分别为37.3%和29.7%；使用频率排名第三是头孢类抗生素，其中头孢唑啉42例，占14.1%，头孢呋辛35例，占11.7%，头孢拉定31例，占10.4%。青霉素+头孢哌酮41例，占13.8%，头孢唑啉42例，占14.1%，头孢呋辛35例，占11.7%。临场上通常采用联合给药的方式进行治疗，而且首次单一抗生素治疗通常选用头孢菌素类，这其中又多以第一、第二代抗生素最多多见。

社区感染肺炎的患儿致病菌主要为革兰阳性菌，对于此类感染一般在进行抗生素治疗6～10 d就能取得较好的治疗效果；然而医院感染肺炎的患儿，致病菌主要是肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌，对于此类感染，一般选用亚胺培南/西司他丁和以头孢哌酮/舒巴坦进行治疗。医院感染的革兰阴性致病菌一般都会对超广谱β内酰胺酶产生一定的耐药性，通过药物敏感试验检测显示，该类致病菌对第一、二代头孢菌素和青霉素具有较好明显的耐药性，而对于美罗培南敏、阿米卡星、左氧氟沙星、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南等抗生素具有较高的敏感性。但值得注意的是，阿米卡星对新生儿听力会产生一定的影响，左氧氟沙星会造成新生儿软骨发育障碍，所以临床上在治疗新生儿肺炎中应谨慎用药[15]。随着抗生素药物的广泛使用，导致临床上不断出现单一或多重耐药致病菌，其耐药性发展速度将新抗生素研发进度远远抛离身后。临床上如何合理使用抗生素，避免常见致病菌产生耐药性，是医务工作者需要作出认真考虑的问题。熟悉掌握抗生素特性及适用范围，详细了解本地致病菌谱以及这些致病菌对抗生素的敏感性，加强对病原菌检测的重视程度，在了解致病菌详细情况的前提下，尽量减少广谱抗生素的使用，治疗过程中监控致病菌对抗生素的耐药情况的变化，坚持分批、分期、交替抗生素使用原则，可显著降低致病菌耐药性的发展。目前，青霉素仍是临床治疗新生儿感染性肺炎的首选抗生素。但随着病原菌耐药性的增强以及高效广谱抗生素的不断应用于临床，使得青霉素逐渐趋向于联合用药为主。头孢菌素类抗生素用于治疗新生儿感染性肺炎范围不断增加，医院新生儿感染性肺炎应用碳青霉烯类和头孢哌酮/舒巴坦类抗生素可及时有效地控制病情发展。

抗生素在治疗小儿感染性肺炎的同时，容易造成新生儿产生抗生素相关性腹泻，此类腹泻主要是用于抗生素的使用造成胃肠道菌群失调以及抗生素自身毒副作用所导致，是临床上较为常见的抗生素不良反应，根据不同抗生素，其发生率各不相同，一般为5%～39%[16]。抗生素相关性腹泻的发生一般与以下几种因素有关：①胃肠道菌群失调，这是引起抗生素相关性腹泻的最主要原因；②抗生素的使用影响胆汁酸和糖代谢；③小儿胃肠免疫功能发育不完善，在受到抗生素刺激也可能会发生腹泻。随着临床上肠道微生态概念的提出，相关生物制剂广泛应用于肠胃菌群失调的改善。这为改善在使用抗生素治疗小儿感染性肺炎过程中造成的肠道微生态失衡提供了新思路。临床上使用的微生态调节剂一般为含有嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌等肠道有益菌的活菌片，能补充因使用抗生素而导致数量下降的人体优势菌群。肠道中优势菌群共同占据肠黏膜表面，形成一道生物学屏障，阻止外来致病菌侵入体内。同时肠道优势菌群还能通过自身代谢产生乳酸，调节肠道蠕动[17]。治疗过程中，在口服微生态制剂的同时，辅以口服维生素B2，还可以促进肠上皮细胞增殖、黏膜发育关系密切[9]，具有促进肠道黏膜修复、消化功能恢复的作用。

治愈率是评价药物疗效的一个重要指标，本研究结果显示，三个观察新生儿肺炎治愈率之间并无明显差异，这说明广谱类头孢抗菌素以及联合用药效果并不优与青霉素类基础抗生素，青霉素类抗生素仍然值得临床使用。头孢组、青霉素组、联合用药组治愈时间差异无统计学意义，说明青霉素类基础抗生素在治疗新生儿肺炎时并不差于广谱累头孢菌素及联合用药组。对肠道微生态的研究发现，抗生素的使用能明显降低肠道内双歧杆菌等有益菌的数量，使肠杆菌等有害菌数量增加，造成肠道微生态失去平衡，危及新生儿健康。

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