瑞舒伐他汀钙治疗高脂血症的临床研究

胡钢英，江 洪，耿 晶

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）所致的心、脑血管疾病是严重危害人类生命健康的疾病之一。以低密度脂蛋白升高为特征的高脂血症则是诱发冠心病的主要危险因子之一。因此降脂治疗日益受到重视，大规模的临床试验证实，他汀类药物可以明显降低心血管事件的风险。瑞舒伐他汀钙是全新合成的一种他汀类药物，可使血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）水平降低65%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）水平提高14%，是目前他汀类药物中疗效较好的。阿托伐他汀的降脂疗效在众多国际大型临床研究中已得到证实。本研究以阿托伐他汀作对照，比较瑞舒伐他汀用于治疗高脂血症的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 病例选择 随机选取2009年3月—2010年12月武汉大学人民医院心血管内科门诊和住院治疗的高脂血症患者49例。

1.1.1 入选标准 年龄18岁～75岁；入选前空腹血脂LDL－C≥3.64mmol／L，总胆固醇（TC）≥5.72mmol／L；受试者自愿参加，书面知情同意，能与试验医生配合者。然后进入为期4周的饮食控制期，期间停用所有降脂和影响血脂的药物，并服用两种研究用药的同型安慰剂，再次测定空腹血脂仍符合上述标准者随机进入双盲药物分组治疗期，分别接受瑞舒伐他汀5 mg／d、10mg／d或阿托伐他汀10mg／d，疗程为8周。该阶段所有患者均按照中国血脂异常防治指南膳食治疗要求进行饮食。

1.1.2 排除标准 饮食控制期服用过降脂或对血脂有影响的药物；体重指数（BMI）＜19kg／m2；3个月新发生过急性冠脉综合征或脑卒中者；血压控制不良（收缩压≥180mmHg和或舒张压≥110mmHg）和影响血流动力学的心律失常；心功能不全Ⅲ级以上（NYHA）、肝功能不全［天冬氨酸转氨酶（ALT）和／或丙氨酸转氨酶（AST）超过正常上限的2倍］、肾功能不全者［血肌酐（Cr）超过正常值的上限］；继发性或家族性高胆固醇血症患者；具有肌肉疾病者或肌酸激酶高于正常上限的2倍者；甲状腺功能低下者；1型胰岛素依赖性糖尿病或病情不稳定的2型糖尿病患者（有低血糖发作或空腹血糖≥10mmol／L）；合用华法林、环孢素、维拉帕米和胺碘酮等药物者；妊娠期、准备妊娠、3个月内有雌激素使用史或哺乳期妇女；有精神病病史者；对本类药物及辅料过敏者或过敏体质者；三酰甘油（TG）＞4.52 mmol／L者；低蛋白血症者；严重烟酒嗜好者。

1.2 分组及用药方法 本研究采用随机双盲阳性药物平行对照方法，根据4周筛选期后，共49例患者符合标准。将其随机分为3组，瑞舒伐他汀钙低剂量组（A1组）18例，瑞舒伐他汀钙高剂量组（A2组）16例，阿托伐他汀钙组（B组）15例。A1组服用瑞舒伐他汀钙（南京星银药业有限公司，批号：081101）5mg／d；A2组服用瑞舒伐他汀钙（南京星银药业有限公司，批号：081104）10 mg／d；B组服用阿托伐他汀钙（辉瑞制药有限公司，批号：85837019）10mg／d，服药时间为8周。

1.3 观察指标 于治疗前、治疗4周和8周末分别采血1次，检测计算血清血脂改变情况，同时记录血常规、尿常规、心电图、血生化［ALT、AST、BUN、Cr、尿酸、空腹血糖（FBS）、肌酸激酶（CK）］检测结果及不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 运用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用方差分析，计数资料以构成比进行统计学描述，采用t检验，所有统计检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料比较 治疗前，3组年龄、性别、体重、心率、血压、血脂等指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 3组患者一般资料比较例（%）

2.2 血脂改变的组内比较 与治疗前比较，3组治疗4周和8周末血脂水平均有所下降，但3组中LDL－C与TC差异均有统计学意义（P＜0.05），TG与HDL－C差异均无统计学意义（P＞0.05）；3组治疗4周与8周末相比，血脂水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 3组治疗前后血脂指标比较（±s） mmol／L

表2 3组治疗前后血脂指标比较（±s） mmol／L

组别 n TC TG HDL－C LDL－C A1组 治疗前 18 6.52±0.62 2.19±0.88 1.27±0.31 4.08±0.39治疗后4周 18 4.71±2.161） 2.78±0.89 1.53±1.34 7.43±6.691）治疗后8周 18 4.74±0.961） 1.65±0.95 1.38±0.30 2.68±0.691）A2组 治疗前 16 6.75±0.80 2.10±0.85 1.34±0.32 4.25±0.48治疗后4周 16 4.62±0.621） 2.37±2.44 1.32±0.32 2.69±0.601）治疗后8周 16 4.68±1.181） 1.87±0.76 1.34±0.31 2.89±1.031）B组 治疗前 15 2.27±0.84 2.27±0.84 1.30±0.30 4.32±1.09治疗后4周 15 5.18±1.411） 1.78±0.97 1.28±0.26 3.80±1.151）治疗后8周 15 5.38±1.261） 1.94±1.06 1.22±0.36 3.79±1.291）2）与同组治疗前比较，1）P＜0.05；与A1组、A2组同时间比较，2）P＜0.05

2.3 血脂水平的达标率 LDL－C达标标准：①合并冠心病加糖尿病，LDL－C降低至2.08mmol／L为达标；②合并冠心病或糖尿病，LDL－C降低至2.60mmol／L为达标；③其他情况，LDL－C降低至3.38mmol／L为达标。A1组中有15例达标，达标率为83.3%；A2组中有12例达标，达标率为75.0%；B组中有6例达标，达标率为40%。3组达标率相比，差异有统计学意义（P＝0.024）。

2.4 安全性比较 研究期间在全部49例患者中，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的安全性均良好，无严重不良事件发生。所有受试者治疗前、治疗4周和8周末的血常规、肝肾功能、肌酸激酶、血糖的变化水平无统计学意义（P＞0.05）。本研究将受试者的肝脏转氨酶（AST或ALT）超过正常上限3倍或肌酸激酶超过正常上限5倍认为是有临床意义的异常。试验中全部受试者并未出现具有临床意义的实验室指标改变。3组均未出现严重不良反应。

3 讨 论

冠心病及其他危症患者在未来的10年内均具有极高的发生缺血性心血管病事件的综合危险，需要积极降脂治疗，临床指南强调将降低LDL－C水平作为降脂治疗的主要目标。美国在2004年更新了其于2001年发布的美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南（ATP），建议冠心病高危患者的LDL－C应低于1.81mmol／L，而且为降低冠心病风险药物治疗应使LDL－C的下降幅度为30%～40%。《中国成人血脂异常防治指南》也明确指出，冠心病患者应将LDL－C降至2.59mmol／L以下。目前研究表明，冠心病患者血脂达标率较低，国外的LDL－C水平为38.4%达标；在我国，伴有动脉粥样硬化疾病者，仅有16.6%的患者血脂控制达标。这表明现有的调脂药物不能满足临床的需要，需要更有效的药物，使更多的患者血脂达标。

临床他汀类药物是目前有效的调脂一线药物。瑞舒伐他汀作为新型的他汀类能够改善血管内皮功能、稳定动脉硬化斑块、降低LDL－C、逆转冠状动脉病变的进展［1］。瑞舒伐他汀是目前他汀类中降低LDL－C作用最为强效的药物。它是一种新型的羟甲基戊二酰单酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂。主要通过抑制HMG－CoA还原酶的合成，从而竞争性抑制体内胆固醇的合成早期过程中限速酶的活性，促进LDL－C和极低密度脂蛋白（VLDL－C）残粒通过受体降解途径代谢，降低血清LDL－C、TC含量，且使血清 HDL－C水平升高。药物间相互作用机会少，药物半衰期作用时间长，且与其他他汀类药物比较在肝内抑制胆固醇合成选择性更高。

目前的临床研究已证明，血浆LDL－C的降低可以降低冠心病的发病率，LDL－C较基线水平下降1%冠心病的发病率也可降低1%。ASCOT－LLA研究表明，LDL－C下降水平不同，冠心病风险降低幅度也有所差异，尤其是在高危患者中，更低的LDL－C带来更大的获益，多项长期应用他汀类药物的终点事件研究结果表明，降低LDL－C水平能够提高心血管疾病患者的存活率，减少血管性事件的发生。2003年的STELLAR研究在对2 268例原发性高脂血症患者为期6周的观察中发现瑞舒伐他汀能使患者下降46%～55%，与之相比，接受阿托伐他汀80mg治疗的患者中仅有72%达到这一目标。该研究还发现，无论患者的基础血脂水平如何，瑞舒伐他汀治疗可使82%～96%的患者LDL－C＜2.6mmol／L，即能在相同甚至更小的剂量下达到2003年欧洲和2004年NCEP ATPⅢ制定的标准。2004年与2006年，MERCURYⅠ＆Ⅱ［2］的研究，分别对3 140名和1 993名具有心血管疾病高危因素的高脂血症患者进行为期16周的研究中发现，服用低剂量瑞舒伐他汀的患者的LDL－C、TC和载脂蛋白（Apo B）均降低且较使用阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀患者的效果更显著，达到2004年NCEP AIPⅢ制定的标准。又有研究证实，在服用其他他汀类药物后改服用瑞舒伐他汀或辛伐他汀、瑞舒伐他汀降低LDL－C水平的作用更为显著（P＜0.001）［3］。

在本研究中经过4周和8周的治疗，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均能降低LDL－C与TC。但8周末，阿托伐他汀组LDL－C的降低值小于瑞舒伐他汀组，且瑞舒伐他汀5mg／d组和10mg／d组降低值差异无统计学意义。血脂达标率中，阿托伐他汀组低于瑞舒伐他汀组。因而瑞舒伐他汀降脂疗效较强。

瑞舒伐他汀的非降脂作用受到越来越多的关注，它包括抗炎、抗氧化、免疫调节等作用，Resch等在一项旨在研究瑞舒伐他汀抗氧化及对氧化低密度脂蛋白（ox－LDL－C）自身抗体调节的研究中发现，在治疗24周后，血浆内源性的过氧化物浓度及过氧化物酶活性明显下降，血浆中 LDL－C－gM、铜－ox－LDL－C、IgG、ox－LDL－C复合物浓度显著下降，上述改变与治疗剂量及降脂作用不相关。治疗前后内源性的过氧化物浓度与炎性标记物正相关，与HDL－C负相关［3］。该研究证实瑞舒伐他汀有抗氧化应激及免疫调节作用。

瑞舒伐他汀除了有强效的调脂作用外，还可以逆转动脉粥样斑块。2006年的ASTEROID研究首次证实瑞舒伐他汀治疗能使冠状动脉粥样硬化逆转。该研究发现所有接受瑞舒伐他汀治疗亚组的中动脉粥样斑块均发生了消退。2 0 0 7年的METEOR［4］研究结果显示，Framinghan风险评分＜10%且存在亚临床动脉粥样硬化的中年人，在接受了为期2年的瑞舒伐他汀治疗后，最大颈动脉内膜中层厚度进展速率明显减小。

临床研究［5］已经证实瑞舒伐他汀具有良好的安全性和耐受性，因不良事件而停药的比例很小（瑞舒伐他汀3.2%，阿托伐他汀3.2%，辛伐他汀2.5%，普伐他汀2.5%），不良事件通常是轻微或短暂的，瑞舒伐他汀致横纹肌溶解非常罕见，与其他他汀类药物一致，长期治疗使肾功能得以维持并轻度改善。此外，在上市后进行的前瞻性药物流行病学对照研究中，包括5万余例瑞舒伐他汀使用者，比较了实际的临床应用中瑞舒伐他汀与其他他汀类安全性情况，结果表明，瑞舒伐他汀无论是在肌肉、肝脏和肾脏的耐受性和安全性上都与目前上市的其他他汀类药物相似。本研究中也表明瑞舒伐他汀同阿托伐他汀一样具有良好的安全性和耐受性，无不良事件发生。

目前强烈需要一种强效降脂药物以提高降脂达标率而降低冠心病风险。瑞舒伐他汀应在高脂血症的治疗中成为一种重要选择，并为需要进行降脂治疗的患者诸如冠心病患者及其高危人群带来更多的裨益。本研究表明，瑞舒伐他汀能够改善高脂血症患者的血脂水平，且有较满意的达标率及安全性。当然，由于本研究进行周期短，临床效果和长期用药的安全性均需要进一步探讨。

［1］Nissen SE，Nicholls SJ，Sipahi I，etal.Effect of very high－intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis：The ASTEROID trial［J］.JAMA，2006，295（13）：1556－1565.

［2］Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，etal.Reduction in C－reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin：A prospective study of the JUPITER trial［J］.Lancet，2009，373（9670）：1175－1182.

［3］Fox KM，Gandhi SK，Ohsfeldt R L，etal.Comparison of low－density lipoprotein cholesterol reduction after switching patients on other statins to rosuvastatin or simvastatin in a real－world clinical practice setting［J］.Am J Manag Care，2007，13（Suppl 10）：S270－S275.

［4］Rouse JR，Raichlen JS，Riley WA，etal.Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima－media thickness in low－risk individuals with subclinical atherosclerosis：The METEOR Trial［J］.JAMA，2007，297（12）：1344－1353.

［5］述罗俊，燕纯伯.瑞舒伐他汀抗动脉粥样硬化的临床应用进展［J］.心血管病学进展，2007，28（3）：480－483.