小剂量糖皮质激素联合抗病毒在高龄早期重症乙肝患者中的疗效及安全性

傅佑鼎 (文昌市人民医院感染控制办公室，湖南 文昌 571300)

重型乙型肝炎病情复杂、凶险，病死率较高，特别是在老年人群中，常引起其他器官衰竭，甚至死亡〔1〕。糖皮质激素因其特异性的抗炎作用，抑制内毒素血症，可稳定细胞膜避免肝细胞崩解坏死，但在重型肝炎的治疗中存在一定的争议，可能增加治疗期间感染、上消化道出血以及诱发病毒复制等。本研究观察小剂量糖皮质激素联合抗病毒治疗高龄早期重症肝炎患者的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2008年1月至2012年5月我科住院治疗的老年早期重症乙型肝炎患者28例，男24例，女4例，年龄61～75岁，平均(67.2±5.9)岁。按中华医学会修订的《病毒性肝炎防治方案》标准〔2〕，患者均符合早期重型乙型肝炎的基本条件，血清胆红素超过正常值10倍，凝血酶原活动度30% ～40%，伴有严重乏力、黄疸加深以及消化道症状等，但未合并肝性脑病、腹水。排除合并其他几种类型的肝炎病毒，或者有自身免疫性、酒精性、胆汁淤积性肝病，以及因恶性肿瘤、结石等造成的梗阻性黄疸。

1.2 治疗方法患者入院给予拉米夫定抗病毒治疗(100 mg/d)，糖皮质激素(琥珀酸氢化可的松5 mg·kg－1·d－1或甲泼尼龙1 mg·kg－1·d－1)静脉滴注，患者血液总胆红素(TBiL)降低超过1/3时开始减少糖皮质激素用量，以3 d为减量间隔周期，琥珀酸氢化可的松每次降低50～100 mg或甲泼尼龙每次降低10～20 mg，直至琥珀酸氢化可的松100 mg/d或甲泼尼龙20 mg/d，静脉用药疗程控制在2 w，改为口服强泼尼松20 mg/d，同样每3 d减量5 mg，最低5 mg维持，总疗程控制在8 w左右。5%碳酸氢钠漱口预防真菌感染，加用质子泵抑制剂等药物预防消化道溃疡，小剂量利尿剂预防水钠潴留等对症支持治疗，以患者痊愈出院或死亡为观察终点。

1.3 研究方法记录患者入院时各项指标，包括TBiL，丙氨酸转氨酶(ALT)，凝血酶原时间(PT)和活动度(PTA)等，根据公式计算PTA，即(正常对照PT－8.7)/(实际PT－8.7)×100%，治疗期间每周检查血清生化全套，记录上述指标的变化情况。观察治疗后消化道、黄疸、乏力等症状的改善情况，并记录平均时间。采用荧光定量PCR分析法分别检测治疗前后HBV DNA水平。

1.4 统计学方法采用t检验和F检验。

2 结果

2.1 患者治疗期间 TBiL、ALT、PT和PIA变化分析 治疗1 w，患者 TBiL、ALT、PT即出现下降趋势，PTA 也有提高;治疗8 w时，上述指标均有显著改善(P＜0.05)。见表1。

表1 治疗期间TBiL、ALT、PT和PTA变化分析(± s，n=28)

表1 治疗期间TBiL、ALT、PT和PTA变化分析(± s，n=28)

时间 TBiL(μmol/L)ALT(U/L) PT(s) PTA(%)治疗前362.8±110.2 721.1±457.2 18.2±3.4 31.1±9.0治疗1 w 331.5±95.2 517.1±258.2 17.4±3.2 39.1±8.6治疗2 w 255.9±76.3 351.1±102.2 16.3±1.9 46.1±7.9治疗4 w 160.2±85.1 151.1±56.2 15.1±1.8 50.1±8.0治疗8 w 68.5±24.2 112.1±42.2 13.4±2.2 57.1±12.5 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.05

2.2 治疗后患者改善及并发症情况 28例患者死亡5例，消化道症状改善平均为(6.2±1.4)d，黄疸消退平均为(35.2±10.9)d。11例患者治疗早期有Cushion综合征面容随激素使用量降低后逐渐消退;感染2例，肝性脑病和上消化出血各1例，肝肾综合征1例;未出现股骨头坏死，真菌性感染等严重并发症。治疗前患者血清HBV DNA水平 为(6.6±1.4)log10 copy/ml，治疗结束时为(7.0±1.2)log10 copy/ml，无显著性差异(t=0.935，P ＞0.05)。

3 讨论

重型肝炎病理过程和机制主要为原发性免疫性肝细胞损伤和继发性微循环障碍，首先因细胞毒性T细胞免疫破坏作用，导致大量肝细胞凋亡(一次打击);炎性因子水平升高，导致肝窦内皮细胞损伤、微环境障碍和血栓形成，引起肝细胞缺血性坏死(二次打击)，随着肝衰竭，出现肠源性内毒素血症(三次打击)。有学者研究发现，重型肝炎患者血液皮质醇水平较低，引起自身免疫反应过强，使炎性细胞损伤肝细胞〔3〕。糖皮质激素在高龄重症肝炎的治疗中具有以下几个作用:①抑制T细胞等功能，延缓体内过强的细胞免疫反应，从而降低高龄患者的肝细胞损伤;②抑制单核-吞噬细胞活性，降低炎症因子水平，避免继发性肝内微环境障碍的发生;③稳定老年患者的肝细胞膜。

有学者〔4〕认为大剂量糖皮质激素冲击疗法后减量维持可能引起激素相关副作用。本研究说明糖皮质激素可避免肝细胞进一步坏死，避免肝功能快速进行性恶化，为肝细胞再生，肝功能恢复赢得宝贵时间，同时也有利于改善消化道症状及黄疸消退。刘艳丽等〔5〕在重型肝炎的早期研究中指出，糖皮质激素治疗效果显著，且不会增加严重并发症的发生率。本研究与之相似，激素相关严重不良反应较少，一方面与激素治疗期间采用5%碳酸氢钠漱口预防真菌感染，加用质子泵抑制剂等药物预防消化道溃疡等预防性措施有关〔6〕。另一方面，由于重症肝炎本身可引起感染、上消化道出血等并发症，因此难以确定是重型肝炎病情加重还是糖皮质激素治疗的副作用。

重症肝炎可引起持续高水平的HBV复制，导致持续的肝细胞损伤，甚至在再生过程中引起肝细胞再次坏死〔7〕。本研究在小剂量糖皮质激素治疗的基础上联合拉米夫定抗病毒治疗，一方面避免了糖皮质激素可能引起的病毒高水平复制过程;同时避免肝细胞内和血清中病毒负荷量增加，在一定程度上避免了病毒感染新生肝细胞，并降低了肝细胞表面靶抗原的表达，从而有利于减轻重症肝炎的炎性坏死、纤维化过程。

1 连晓明，莫金荣.阿德福韦酯治疗老年慢性乙型肝炎的临床疗效分析〔J〕. 现代预防医学，2012;39(17):4604-5，4608.

2 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.中华肝脏病杂志，2011;19(1):13-4.

3 李映菊，汪煜华，彭忠田.糖皮质激素治疗早期重型肝炎最佳方案初探〔J〕.南华大学学报(医学版)，2010;38(1):80-3.

4 梁艳丽，梅存金，程 辉.糖皮质激素治疗重型肝炎的疗效评价〔J〕.淮海医药，2008;26(3):200-20.

5 刘艳丽.糖皮质激素治疗重型肝炎临床分析〔J〕.中国实用医药，2008;3(1):116.

6 刘 波，董 静，杨家宏，等.糖皮质激素联合生长激素治疗慢加亚急性肝衰竭临床观察〔J〕.实用肝脏病杂志，2009;12(5):350-1，354.

7 黄 平，杨永峰，钟化平.恩替卡韦和拉米夫定治疗慢性重型肝炎的临床观察〔J〕. 肝脏，2008;13(1):85-7.