自身免疫性肝病的临床与病理特点

陈 阳 陈 京 张尉华(吉林省人民医院，吉林 长春 300)

自身免疫性肝病(AILD)是特异性自身抗原表达或细胞核、细胞质等非特异性自身抗原表达所致的慢性炎性肝病。由于AILD的确诊需要肝脏组织活检，因此临床诊断有一定困难。本文报道14例包括自身免疫性肝炎(AIH)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)在内的AILD的临床和病理特点。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2008年1月至2012年12月吉林省人民医院住院患者14例，其中AIH 8例，男2例，女6例，年龄(58.9±7.9)岁。PBC 6例，均为女性，年龄(57.5±11.9)岁。

1.2 血清酶学、病毒标志物和免疫学检测 所有患者均检测肝脏酶学，各型肝炎病毒标志物，血清免疫球蛋白IgA、IgG和IgM定量，抗核抗体系列(ANA、SMA、anti-dsDNA、anti-SSA/SSB等)、抗线粒体抗体(AMA)、抗线粒体抗体M2型(M2)、抗肾微粒体抗体(LKM)等免疫抗体。

1.3 肝穿刺活检 采用快速肝穿刺法，穿刺取出的组织立即用4%甲醛溶液固定，石蜡包埋、切片、苏木素-伊红(HE)染色。

1.4 诊断标准 AIH、PBC根据美国肝病研究所学会(AASLD)的诊断标准方案〔1，2〕。

2 结果

2.1 AIH患者临床、病理特点 8例AIH患者乏力62.5%(5/8)，肝肿大25%(2/8)，并发干燥综合征12.5%(1/8)。8例均ALT升高，其中ALT+AST升高2例。各型肝炎病毒标志物检测均阴性，血清免疫球蛋白IgM升高3例，IgG升高4例，IgA2例。血清抗体检测Ⅰ型6例:ANA(+)4例，ANA+SMA(+)2例，抗SSA(+)1例;Ⅱ型2例:均LKM1(+)，ANA(+)1例。

2.2 PBC患者临床、病理特点 6例PBC患者乏力83.3%(5/6)，皮肤瘙痒66.7%(4/6)，黄疸50%(3/6)，肝肿大33.3%(2/6)，脾大33.3%(2/6)。6例 ALP、GGT、TBIL 升高，ALT 升高2例。各型肝炎病毒标志物检测均阴性，血清免疫球蛋白IgM升高2例，IgG升高3例，IgA2例。血清抗体检测6均ANA+SMA(+)，其中ANA(+)2例。

2.3 肝穿刺病理 AIH患者可见淋巴细胞性碎屑坏死，伴有淋巴细胞浸润。汇管区和隔旁炎性细胞浸润，肝细胞气球样变和细胞凋亡，胆小管增生及纤维化。部分病例病变由汇管区周围进展至间隔分区形成桥接坏死或多小叶坏死。PBC为明显的胆管损害及汇管区炎，有肝细胞淤胆，碎屑坏死较轻。肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非化脓性炎症，胆小管管腔、管壁及其周围有淋巴细胞浸润，汇管区内有淋巴滤泡。部分病例小胆管增生，其周围有炎症细胞。1例可见汇管区纤维隔互相扩展和连接，分隔肝小叶而形成假小叶和再生结节。见图1。

图1 肝穿刺病理图片(×100)

3 讨论

AILD是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病，主要包括AIH、PBS和原发性硬化性胆管炎(PSC)，可同时合并肝外自身免疫性疾病。AILD的诊断主要依据肝脏损伤的血清生化异常，自身抗体及肝脏活检的病理学特征。随着临床认识及诊断水平的不断提高，国内、外报道AILD的患病率逐渐升高，因而越来越受到临床医师的重视和关注。

AILD的发病机制尚不明确，主要包括遗传易感性和环境诱发因素。对遗传易感性的探索主要集中在免疫球蛋白的超家族上，包括HLA基因以及编码免疫球蛋白和T细胞受体(TCR)分子的基因。环境因素诱发的发病机制包括病毒、药物和物理或化学因素。抗原分子可以通过“分子模拟”(molecular mimicry)和肝细胞表面抗原具有相同的决定簇而导致交叉反应，导致AILD。由于自身免疫耐受的破坏，在肝脏组织可见免疫介导的炎症反应和T细胞浸润。激活的CD4+T细胞(包括Th1和Th2)通过T-B细胞膜的直接接触以及释放细胞因子刺激B细胞产生针对自身抗原的抗体，启动免疫损伤反应。此外，细胞因子还通过激活CD8+T细胞介导ADCC效应杀伤肝细胞。AILD的临床特点包括:持续性肝损害导致的肝脏酶学异常，血清自身抗体阳性，肝脏组织学炎性改变。因此病理检查在诊断中占有重要位置〔3，4〕。

本组14例患者均乏力、发热、黄染、皮肤瘙痒、肝功酶学改变(ALT、ALP、GGT、TBIL 升高)，与病毒性肝炎相似，而被拟诊为病毒性肝炎，但其各型肝炎病毒标志物均为阴性。经过肝穿刺，发现8例汇管区及汇管周围炎(界面炎)明显，并向小叶内延伸，小叶内炎症较弥漫，浸润的炎细胞以淋巴细胞为主，有较多的浆细胞，汇管区周围有菊形团样结构;并且存在高免疫球蛋白血症及血清多种自身抗体阳性，包括ANA、SMA、或LKM等，可确诊为AIH。本组病例的自身抗体检出率与文献报道〔4〕类似。由于以形成自身抗体为发病基础，AIH常合并类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病。本组病例1例同时合并干燥综合征，表明包括外分泌腺体、肝脏在内的多种组织、器官可同时成为自身抗体的靶体〔5，6〕。

另外，6例镜下有明显的胆管损伤，胆管减少，可见细胆管增生、肉芽肿形成及肝细胞淤胆、并有较重的汇管区及汇管区周围炎症;有淋巴滤泡形成，碎屑坏死(PN)相对较轻。结合明显的阻塞性黄疸及AMA、M2特异抗体阳性明确PBC的诊断。

本组14例病例，均就诊于大型综合医院，曾被诊断为病毒性肝炎，通过肝穿刺活检最终明确诊断。本组病例中女12例，男2例，男女比例1∶6，说明AILD好发于女性，这与其他自身免疫性疾病相似。因此，临床上对女性患者出现皮肤瘙痒、关节肿痛、发热及厌油、恶心、腹胀等消化道症状，肝功能有改变，血清病毒学检测均为阴性时需高度警惕AILD，应进行自身抗体检测，并积极行肝穿刺检查，及时明确诊断，以指导治疗〔7〕。

1 McFarlane IG.Autoimmune hepatitis:diagnosic criteria，subclassfications，and clinical features〔J〕.Clin Liver Dis，2002;6(3):605-12.

2 Tanaka A，Miyakawa H，Luketic VA，et al.The diagnostic value of antimitochondrial antibodies，especially in primary biliary cirrhosis〔J〕.Cell Mol Biol，2002;48(3):295-9.

3 Achenza MI，Meda F，Brunetta E，et al.Serum autoantibodies for the diagnosis and management of autoimmune liver diseases〔J〕.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012;6(6):717-29.

4 韩玉坤，张文瑾，陈菊梅，等.自身免疫性肝病临床与病理研究〔J〕.中华肝脏病杂志，2001;9(suppl):82-4.

5 韩 伟，孙 雷.原发性干燥综合症并发自身免疫性肝炎一例〔J〕.中华消化杂志，2004;24(9):570.

6 Matsumoto T，Morizane T，Aoki Y，et al.Autoimmune hepatitis in primaty Sjogren`s syndrome:pathological study of the livers and labial salivary glands in 17 patients with primary Sjogren's syndrome〔J〕.Pathol Int，2005;55(2):70-6.

7 骆 抗.乙型肝炎临床与活体组织病理〔M〕.北京:科学出版社，2001:156.