冠心病合并糖尿病患者血清sLR11水平变化及其与冠脉病变的关系

许瑾瑾，张菲斐

(郑州大学第一附属医院心内科 河南郑州 450052)

临床实践表明，合并糖尿病的冠心病患者冠脉病变弥漫狭窄、增生、钙化严重，但具体机制尚未完全明了。长期的高血糖状态使细胞生长因子及炎症因子产生过多，使调节细胞迁移和增生的信号通路异常［1］，可能与冠心病合并糖尿病患者冠脉病变程度严重有关。有研究报道［2］，低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)家族成员LR11在血管平滑肌细胞(smooth muscle cells，SMCs)的迁移、增生过程中起重要作用，临床研究表明血清可溶性形式sLR11与颈动脉粥样斑块形成密切相关，但血清sLR11水平升高是否与冠心病合并糖尿病患者冠脉病变程度相关尚未见报道。本研究通过检测冠心病合并糖尿病患者血清sLR11水平变化并结合冠状动脉造影结果进行相关分析，旨在讨论冠心病合并糖尿病患者血清sLR11水平及与其冠脉病变程度的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2011年10月至2012年5月在郑大第一附属医院心内科住院并行冠脉造影患者102例，对照组25例，男性16例，女性9例，年龄(57.41±7.25)岁。单纯冠心病组48例:男性36例，女性12例，年龄(66.52±7.25)岁。冠心病合并糖尿病组29例:男性20例，女性9例，年龄(62.42 ±9.62)岁。冠脉未见明显狭窄组为对照组;单纯冠心病组:选择性冠状动脉造影左主干狭窄＞30%，或其他3支至少有1支冠状动脉狭窄＞50%;根据造影结果入选标准诊断为冠心病组且符合1999年WHO糖尿病诊断标准。以上3组均排除白血病、恶性肿瘤、阿尔茨海默病、严重肝肾功能不全、严重感染、自身免疫性疾病、急慢性心功能不全等。所有受试患者均测定血脂、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)。

1.2 标本的收集及处理 所有入选受试患者空腹12 h肘静脉取血3～5 ml干燥试管，3 000 r/min离心10 min后取血清，－80℃保存待测。空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)等生化指标，由本院临床检验中心全自动生化仪测定。

1.3 可溶性低密度脂蛋白受体检测 用ELISA法检测血清sLR11(试剂盒购自美国R＆D公司)，严格按照试剂盒说明书操作，在96孔板中依次加入待测样品及标准品、Tris缓冲液、反应底物，37℃水浴30 min后加入终止液及显色液，室温孵育10 min再于波长450 nm处读取数据，根据吸光度值换算成浓度，检测符合实验室质控标准。

1.4 冠状动脉病变程度评定 采用标准Judkins法对每血管至少3个以上多体位投照。由2名或2名以上有经验的医师对冠脉病变程度定量评定，采用Gensini积分系统［3］对每支血管狭窄程度进行定量评定，各病变支得分总和即为患者冠脉病变狭窄程度总积分。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0进行统计学分析，正态分布的计量资料以±s表示，两组间均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析，非正态分布资料的相关性分析采用Speaman秩相关。P＜0.05有差异性统计学意义。

2 结果

2.1 3组一般临床资料比较 各组间性别比、年龄、血压、体重指数(BMI)、TG、TC、HDL-C和 LDL-C 差异均无统计学意义(P＞0.05)。冠心病合并糖尿病组FPG及HbA1c高于单纯冠心病组及对照组(P＜0.05)，见表 1。

2.2 3组血清sLR11水平比较 冠心病合并糖尿病组、单纯冠心病组血清sLR11水平显著高于对照组，差异均具有统计学意义(P ＜0.01，P ＜0.05)，见表2。

表1 3组一般临床资料分析 (±s)

表1 3组一般临床资料分析 (±s)

注:与对照组、冠心病组比较，*P ＜0.05。

指标 对照组(n=25)冠心病组(n=48)冠心病合并糖尿病组(n=29)性别(男)16 36 20年龄(岁) 57.41 ±7.25 66.52 ±7.25 62.42 ±9.62 BMI(kg/m2) 24.03 ±1.41 25.12 ±1.81 25.33 ±1.90 HP(%) 56.31 63.83 58.75 TG(mmol/L) 1.52 ±1.03 1.59 ±1.31 1.85 ±1.63 TC(mmol/L) 3.75 ±1.20 4.07 ±1.36 4.31 ±1.26 HDL-C(mmol/L) 1.21 ±0.53 1.17 ±0.33 1.08 ±0.29 LDL-C(mmol/L) 2.35 ±0.24 2.39 ±0.72 2.61 ±0.59 FPG(mmol/L) 4.82 ±0.53 5.31 ±0.59 7.74 ±1.35*HbA1c(%) 5.45 ±0.47 5.62 ±0.55 8.19 ±1.38*

表2 3组患者血清sLR11水平比较 (±s)

表2 3组患者血清sLR11水平比较 (±s)

注:与对照组比较，*P ＜0.05，#P ＜0.01;与冠心病组比较，#P ＜0.05。

组别 n sLR11浓度(ng/ml)对照组25 16.09 ±2.98冠心病组 48 27.21 ±6.23*冠心病合并糖尿病组29 35.62 ±9.80#

2.3 血清sLR11水平与Gensini评分的关系 冠心病合并糖尿病组(r=0.855，P＜0.01)及单纯冠心病组(r=0.570，P ＜0.01)血清 sLR11 水平与 Gensini评分均呈正相关。

2.4 血清sLR11水平与HbA1c的关系 冠心病合并糖尿病患者血清sLR11水平与HbA1c呈正相关(r=0.746，P ＜0.01)。

3 讨论

冠状动脉狭窄起始步骤是内皮受损，但冠状动脉狭窄进展主要是与内膜的增厚有关。研究表明［4］，血管SMCs从中膜迁移至内膜是动脉粥样硬化形成的关键步骤。Bujo H在1996年［5］发现一种新的 LDL受体:LR11，主要由内膜 SMCs、巨噬细胞、淋巴细胞分泌，有跨膜和可溶性两种形式，可溶性形式在循环中可被检测到，称为sLR11，它可通过诱导SMCs的迁移和增殖导致动脉粥样硬化。国外研究表明［6］，高胆固醇可诱导sLR11水平升高，且在动脉粥样硬化斑块内的内膜SMCs高表达sLR11mRNA，特别在病灶深处，并且以未成熟SMCs表达最高，说明sLR11参与了动脉粥样硬化斑块的形成。

本研究还发现，在冠心病合并糖尿病患者中血清sLR11水平与HbA1c呈正相关。HbA1c是血红蛋白在高血糖的作用下发生缓慢连续的非酶促糖化反应的产物，其水平升高说明患者长期处于高血糖状态。研究表明［7］，HbA1c与动脉粥样硬化及冠心病的发生发展密切相关，长期的高血糖状态使炎症因子及生长因子产生过多，增加了细胞的粘附、迁移及增殖能力。研究证实［8］，高血糖状态促进血小板源性生长因子-BB(platelet-derived growth factor BB，PDGF-BB)表达增强，动物实验证实［9］，PDGF-BB可诱导动脉粥样硬化边缘的内膜SMCs过度表达sLR11，从而提高uPAR水平促进SMCs迁移。而且，PDGF-BB作为调节细胞生长和分化的生长因子，可以诱导血管SMCs增殖和迁移，从而引起动脉内膜增厚。上述机制可能是冠心病合并糖尿病患者冠脉病变更加严重的原因。既往有研究表明［7］，血清sLR11水平与HbA1c呈正相关，且多项研究表明［10］，高血糖状态可能直接诱导sLR11的表达。但两者共同对冠脉病变程度的影响尚未见相关报道。本研究进一步证实，血清sLR11水平除可反映血糖水平外，还与冠脉病变严重程度密切相关，说明血清sLR11可作为冠心病合并糖尿病患者冠脉病变严重程度的预测因子。

综上所述，sLR11在冠心病合并糖尿病患者中显著升高，且与冠脉病变程度呈正相关。说明血清sLR11水平可反映冠脉病变严重程度，同时也进一步证明 sLR11水平与高血糖有关。因此，测定血清sLR11水平有可能成为评估冠心病合并糖尿病病冠脉病变严重程度的新的预测标志物和寻找新的有效治疗手段提供科学根据。

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