卡泊芬净联合激素抢先治疗化疗后播散性念珠菌病1例

蓝海 古学奎 胡莉文

(广州中医药大学第一附属医院血液科，广州 510407)

播散性念珠菌病 (Disseminated candidiasis，DC)是一种侵袭性真菌病，多发生于急性白血病(AL)化疗后合并粒细胞缺乏的患者，主要累及肝脏和脾脏，也会累及肺部、肾脏和其他器官，以往也称为肝脾念珠菌病 (hepatosplenic candidiasis，Hsc)［1］。该病确诊困难，病程较长。目前国内外对该病多采用唑类或多烯类抗真菌药物单药或联合治疗，临床疗效不满意［1-2］。近年来，侵袭性真菌病主张早期进行临床诊断并抢先治疗，抢先治疗可尽快改善临床症状并提高患者生存率［3］。我们以卡泊芬净联合激素抢先治疗1例DC患者，现报道并进行临床分析。

1 临床资料

患者男，42岁，因“反复头晕乏力1个月余”于2012年2月16日入院。入院时觉全身乏力，头晕，无发热。体查无明显异常。实验室检查:血常规:白细胞2.2×109/L，血红蛋白85 g/L，血小板455×109/L。骨髓形态学分析:增生极度活跃，原始单核细胞+幼稚单核细胞78%，红巨两系明显受抑，血小板散在少见，提示急性单核细胞性白血病(M5b)。流式细胞仪检测细胞免疫分型:异常髓系表型，R3 占 85%，表达 HLA-DR、CD33、CD13、CD56、CD9、CD38、CD11b，而 CD3、CD7、CD15、CD19、CD64阴性，支持急性髓性白血病 (M5)。骨髓细胞染色体分析:46，XY(15)，基因突变分析:NAPM1(-)、C-KIT(-)、FLITD-3(-)、CEPBA(-)。肝肾功能、胸片、腹部B超均正常。诊断:急性髓细胞白血病 (AML-M5b，中危组)。

治疗经过:2012年2月18日给予MA方案化疗 (米托蒽醌10 mg d1-3;阿糖胞苷0.2 d1-7)1疗程。停止化疗后第5 d出现发热，右上腹疼痛。血常规:白细胞 1.2×109/L，中性粒细胞 0.2×109/L，血红蛋白55 g/L，血小板75×109/L，腹部彩超未见明显异常。先后给予亚胺培南/西司他汀、替考拉宁联合抗感染5 d无效。血培养发现热带念珠菌，真菌药敏提示氟康唑MIC值最低，给予氟康唑400 mg/d静脉滴注3 d后体温恢复正常。考虑真菌败血症应用抗真菌药物至培养阴性后2周，所以继续维持氟康唑治疗。

体温正常10 d后，患者再次出现高热、寒战，干咳伴右上腹疼痛加重。血常规:白细胞33.2×109/L，中性粒细胞25.2×109/L，血红蛋白115 g/L，血小板355×109/L。肝功能检查:谷丙转氨酶43 U/L，谷草转氨酶77 U/L，γ-谷氨酰转肽酶556 U/L。上腹部CT平扫加增强(见图1a)提示:肝脾内有大量结节样低密度影，增强呈轻度环形强化。考虑真菌血行播散与白血病浸润等鉴别。肺部CT平扫加增强提示:右侧中上肺有小结节样影。双下肺有较多条状及网片状影，局部胸膜稍增厚。双侧肺门不大，其内未见异常阴影。纵隔居中，其内未见明显淋巴结肿大。所见考虑双肺真菌感染与白血病肺部浸润相鉴别。G实验 (+)，GM实验(-)。复查骨髓:增生活跃，未见原始及幼稚单核细胞，考虑急性髓细胞白血病 (M5)完全缓解骨髓象。为将播散性念珠菌病及白血病髓外浸润进行鉴别，于3月28日进行B超引导定位下肝穿刺活检，结果提示:未见真菌菌丝及肿瘤细胞，见少量淋巴细胞、单核细胞在汇管区残留，肝结构正常。免疫组化及染色结果:MPO(+)、CD3(+)、CD117(-)、PAS(-)、TDT(-)、组织块培养 (-)。结合临床症状及辅助检查综合分析，临床诊断为播散性念珠菌病。

遂停用氟康唑，先予两性霉素B 5 mg/d，逐渐增量至15 mg/d治疗5 d，体温及症状无明显改善，患者频繁出现寒战反应。遂停用两性霉素B，给予卡泊芬净50 mg/d治疗。2 d体温恢复正常，咳嗽及腹痛明显改善。体温正常后第4 d患者又出现高热、腹痛加重，给予解热镇痛药无效。给予加用地塞米松3 mg/d联合卡泊芬净50 mg/d治疗，体温能维持正常。遂将地塞米松逐渐减量，2周后减量至强的松10 mg/次，2次/d联合卡泊芬静维持治疗。治疗2周 (见图1b)、4周 (见图1c)分别复查腹部CT，肝脾低密度病灶明显减少，发热腹痛等临床症状消失。继续以卡泊芬静联合强的松10 mg维持。治疗3个月后复查:肝脾低密度病灶较前减少约50%。于7月2日再次进行B超引导定位下肝穿刺活检，结果提示:大量淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞浸润，中心为肉芽肿性坏死灶，见纤维和瘢痕组织，镜检见菌丝 (见图2)，组织培养:热带念珠菌。于2012年9月12日，9月28日两次血培养结果阴性，要求患者复查肝穿，患者拒绝。一直随访患者，定期复查血培养及腹部CT，于2012年10月2日停用卡泊芬静及激素，随访至2013年2月，患者未发热，肝脏结节全部钙化。

图1 a.患者上腹部CT提示肝脾内有大量结节样低密度影，增强呈轻度环形强化，提示肝脾真菌感染;b.患者治疗2周后，肝脾低密度结节影明显减少;c.患者治疗4周后，肝脾低密度结节影进一步减少 图2 治疗后肝脏穿刺活检，镜检见菌丝(光电显微镜，PAS染色，×1 000)Fig.1 a.CT scan for initial diagnosis，b.CT scan after 2 weeks treatment，c.CT scan after 4 weeks treatment Fig.2 The pathologic slices of liver biopsy of the patient

2 讨 论

播散性念珠菌病 (Disseminated candidiasis，DC)多由于化疗或其他原因致粒细胞持续低下，宿主免疫功能受损，呼吸道及胃肠道黏膜屏障破坏，导致念珠菌移行入血。加之广谱抗生素如头孢三代、碳青霉烯应用，可诱发菌群失调或二重感染，导致念珠菌增殖，播散入血，移行肝脾［4］。约85%DC发生在AL化疗后粒缺后期或中性粒细胞开始恢复期。其主要临床表现有:(1)持续性发热，体温＞38℃，广谱抗生素治疗无效。(2)右上腹胀痛。(3)肝脾进行性肿大。(4)肝功能异常，以碱性磷酸酶升高为主。(5)肝脾影像学检查(B超、CT或MRI)呈现多发性圆形或椭圆形低密度影，呈牛眼征 (Bulls Eye)、靶形征 (Typical Targe-Type)改变［2］。

DC确诊困难，腹腔镜肝活检或B超引导下穿刺组织病理学检查是诊断的金标准。但穿刺活检这种有创性检查阳性率不高，限制了该方法的开展，从而使确诊率降低［5］。有文献报道，侵袭性真菌病在确诊后开始治疗，疗程明显延长，死亡率升高［5］。因此，我们主张在确诊前结合临床症状、微生物学检查、影像学等综合分析，早期进行临床诊断，抢先治疗。

目前对于播散性念珠菌的治疗大多集中于DC的经验性治疗及确诊后治疗，疗效均不满意。如IDSA指出经验性治疗DC首选两性霉素B，有效率68%［6］，但由于其血液毒性及耐受性差，使多数患者在疗程不足时终止治疗。国内学者有主张确诊DC后，以伊曲康唑、大剂量氟康唑 (800 mg/d)治疗，但有效率仅分别为59.2%，48.8%，且对克柔念珠菌耐药［7-8］。个案报道伏立康唑、L-AMB单药或联合用药对DC有一定疗效［9-10］，尚无令人信服的大样本临床数据支持，限制其应用。

卡泊芬净是新型棘白素类抗真菌药，抗菌谱广，对包括近平滑、克柔等念珠菌属保持高度敏感性，对肝肾功能影响较小，可用于DC的治疗。但本例患者运用卡泊芬净早期仍持续高热，联合应用激素后取得较好的效果，提示该病可能存在特殊的病理机制。Rammet认为糖皮质激素能迅速改善播散性念珠菌病的症状，他详细地阐明了DC的机制可能与免疫重建炎症反应综合征 (immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS) 有关［11］。体内炎症反应与细胞免疫密切相关，Th1/Th2调节失衡是主要机制。Th1/Th17主导致炎通路 (pro-inflammatory pathway)，Th2/Treg主导抗炎通路 (Anti-inflammatory pathway)，通常两者处于平衡状态。当急性白血病化疗后粒细胞缺乏，念珠菌感染激活了Th2/Treg主导的抗炎通路，但由于粒缺的免疫抑制状态，体内无法产生炎症应答 (inflammatory response)，因此无法激活Th1/Th17主导的致炎通路，此时Th2/Treg主导的抗炎通路占优势，抑制单核巨噬系统的活性，影响念珠菌的清除，念珠菌成“潜伏”状态，患者无任何临床症状。当患者中性粒细胞恢复，致炎通路 (pro-inflammatory pathway)激活并占主要优势，导致免疫重建过程中Th1/Th17过度表达，继发过度免疫应答(exacerbate immunal response)，从而导致组织器官的修复“矫枉过正”，形成免疫性损伤。此时表现为肝脾广泛炎症病灶及发热，而糖皮质激素则能修复免疫性损伤，从而改善临床症状及疾病进程。

DC的病理活检阳性率低，本例患者首次肝穿刺结果未确诊，但运用卡泊芬净联合激素断抢先治疗有效，最后病理确诊为热带念珠菌，与临床诊断是一致的。治疗过程中，曾分别单独用氟康唑、两性霉素B及卡泊芬净抗感染无效，而联用激素后体温及影像学表现改善。说明治疗DC单纯运用抗真菌药，未必能最大限度改善临床症状及进程，而联用激素能使患者获益。但目前关于激素的疗程与剂量，尚无定论，有待积累更多的病例进行深入的研究。本案例患者联用卡泊芬静与激素3个月后，虽然临床症状缓解、腹部CT显示病灶明显减少但未钙化或消失，且肝穿刺组织真菌培养阳性，充分说明了播散性念珠菌病短疗程难以控制，对药物敏感性差，疗程需要延长，符合IDSA指南提出的疗程3～9个月为1A 类推荐［1-2，11］。该例患者提示临床上对于基础病严重的播散性真菌感染患者需早期、足疗程抗真菌治疗，综合分析患者的基本情况、临床表现、实验室检查指标等谨慎停药。

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