心肾综合征相关机制与治疗进展

李杨综述，秦勤审校

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心肾综合征相关机制与治疗进展

李杨综述，秦勤审校

摘要心肾综合征（Cardiorenal Syndrome，CRS）是指心力衰竭与肾功能衰竭同时存在的状态，既包括继发于心力衰竭的肾功能不全，也包括肾功能受损后对心血管系统的不良影响，二者相互影响，互为因果。心肾综合征的发病机制涉及多个方面，包括血流动力学的变化，神经内分泌的激活、贫血、氧化应激、炎症等等，其确切机制尚未完全阐明。对于心肾综合征的治疗目前仍是临床上的一大难题。一方面需降低容量负荷，改善中心静脉淤血，另一方面需保证肾灌注，如何维持二者之间的平衡可能是治疗的关键。本文就目前心肾综合征发病机制及治疗措施的相关进展进行综述。

关键词心肾综合征；心力衰竭；肾功能不全

随着社会老龄化的加剧，急慢性心、肾疾病的发病率逐年增加，心力衰竭并发肾功能衰竭时往往提示预后不良和治疗困难，尤其在老年患者中病死率很高。因此，心肾之间的相互影响越来越引起临床医生的重视，2008 年广义心肾综合征概念的提出亦强调了心功能不全与肾功能不全之间复杂、双向的病理生理本质。本文拟就目前心肾综合征相关发病机制及治疗措施进行综述。

1　心肾综合征（Cardiorenal Syndrome，CRS）的定义

CRS 的概念由 Ledoux 在 1951 年提出，当时仅仅指心功能不全时引起肾功能受损。2004 年美国国立卫生研究院国家心肺和血液研究所将 CRS定义为在心力衰竭治疗过程中，由于患者肾功能受损而导致治疗效果欠佳的情况[1]。Ronco 等[2]在 2008 年 提出 了 目 前 被大 多 数 人 认可 的 CRS定义，即心脏或肾脏急性或慢性功能障碍而导致另一器官急性或慢性功能受损的临床综合征。其强调了心肾之间的相互影响，并根据心肾损伤的病理生理机制及发病时间先后将心肾综合征分为 5 型[3]。

1 型 CRS[4]：急 性 心 肾 综 合 征， 即 急 性 心 功 能 不 全，如急性心肌梗死、高血压等引起急性失代偿性心力衰竭或心源性休克，继发急性肾功能障碍。

2 型 CRS[5]：慢 性 心 肾 综 合 征， 即 长 期 慢 性 心 力 衰 竭导致慢性肾功能不全。

3 型 CRS[6]：急 性 肾 心 综 合 征， 即 肾 功 能 急 性 恶 化，如血容量急剧减少，急性肾小球肾炎，双侧肾动脉狭窄等，从而引发急性心脏损伤，如心力衰竭，心律失常或心肌缺血。

4 型 CRS[7]：慢 性 肾 心 综 合 征， 即 慢 性 肾 功 能 衰 竭 引起慢性心功能下降，心肌肥厚，从而引发恶性心血管事件。

5 型 CRS[8]：继 发 性 心 肾 综 合 征， 即 系 统 性 疾 病 同 时影响心脏和肾脏功能，如糖尿病，自身免疫性疾病，败血症，或弥漫性血管内凝血等。

2　心肾综合征的流行病学

美国进行的一项急性失代偿性心力衰竭注册研究(Acute Decompensated Heart Failure National Registry，ADHERE)[9]调 查 了 105000 例急性 左心衰 竭住院 患 者，结果显示其中 30%患者有慢性肾功能不全病史。在 754 例门诊心 力 衰 竭患者 调 查[10]中亦 发 现有 17% 的 患者存 在 肾功能减退（血清肌酐清除率 ＜90 ml/min），31%的心功能Ⅲ级(纽约心脏病协会分级，NYHA)和 39%的心功能Ⅳ级患者出现重度肾功能不全（肌酐清除率 ＜30 ml/min）。另一项研究发现在 ST段抬高的心肌梗死患者中急性肾损害发生率高达 55%， 且是并发心源 性 休 克的独立危险因 素 之 一[11]。我 国 刘 昱 圻 等[12]调 查 了 184 例 合并 肾功 能不 全的 老 年 急性冠状动脉综合征（ACS）患者的临床特点及远期预后，结果发现肾功能不全严重程度是老年 ACS主要心血管不良事件及远期预后不良的独立预测因素，重度肾功能不全预示患者预后不良。反之，肾脏疾病患者出现心肌梗死、心力衰竭的风险亦显著增加，研究发现透析患者中心血管死亡率是普通人群的 10～20 倍，超过 50% 的透析患者死于心血管事件。2006 年的一项荟萃分析显示终末期肾病患者的死因大多数为心血管疾病而非肾衰本身[13]。

3　心肾综合征的发病机制

3.1心力衰竭对肾功能的影响：传统的低血流量状态假说认为心功能不全时心输出量下降使肾脏灌注不足，引起肾滤过能力的减低。持续的低灌注最终导致肾皮质缺血、梗死。低血流量状态还可刺激肾小球旁颗粒细胞分泌肾素，从而激活肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS），引起血管收缩和钠重吸收。RAAS系统的活化可促进炎症因子分泌，如肿瘤坏死因子 -α，白介素 -6，转化生长因子 -β，核因子 κB，巨噬细胞特异性趋化蛋白 -1（MCP-1）等，从而促进细胞增殖和纤维化，引起心肌肥厚及血管内皮功能不全。RAAS系统还可通过蛋白激酶C通路生成大量的活性氧自由基，促进氧化应激。

近来研究还发现心力衰竭患者常常伴有腹腔内压力升高，继而出现肾静脉压力的升高，亦是导致进行性肾功能衰竭的重要原因[14]。肾静脉压力增高导致排钠减少，肾间质压力升高，肾小球滤过率降低。

3.2肾功能衰竭对心脏功能的影响：肾功能不全常常引起水钠潴留，从而导致血压升高，前负荷增加，继发肺淤血，心功能衰竭。容量负荷增加还与心房钠尿肽分泌增加有关。心功能不全时血管加压素和腺苷水平升高亦引起水钠潴留。然而，大规模临床试验却显示对于已经接受标准化治疗的心力衰竭患者应用血管加压素 V2和腺苷 A1受体拮抗剂并不能改善肾功能，其机制尚不明确。

电解质紊乱，尤其是高钾，容易导致多种心律失常，包括室颤和心脏骤停。肾功能衰竭时常伴随代谢性酸中毒亦引起负性肌力作用，引发心律失常。酸中毒时肺血管收缩常常会加重右心衰竭。尿毒症亦可损伤心肌收缩力，引起心包炎。肾缺血引起肾功能不全时，炎症反应和氧化应激可诱发心肌细胞凋亡、坏死。

肾脏影响心脏功能的另一重要机制为交感神经活性持续增高。肾灌注压降低引起压力感受器介导的肾血管收缩，肾交感神经激活，儿茶酚胺分泌。长期交感神经兴奋引起肾血管损伤最终影响肾的滤过能力。近来研究显示应用导管消融术削弱肾交感活性可改善肾功能。

肾功能不全时促红细胞生成素（EPO）分泌减少以及对EPO 反应下降易导致贫血。贫血引起心肌缺氧，交感神经兴奋，肺血管收缩，肺动脉压升高，可使心肌负荷加重，心肌收缩力下降，导致心力衰竭。调查发现在心衰住院患者中贫血的发生率很高。低基线水平的血红蛋白含量与心衰患者短期预后不良高风险密切相关。

4　心肾综合征的治疗

不管是 CRS的哪个类型，临床治疗的难点在于同时兼顾心脏和肾脏。控制心力衰竭时需充分利尿，而体液减少低灌注易引起肾功能恶化，如何维持二者之间的平衡是治疗的关键。

4.11 型 CRS 的治疗：引起 1 型 CRS 的心脏始动因素包括急性冠状动脉综合征，心源性休克，未控制的高血压等。急性失代偿性心力衰竭可以应用血管扩张剂，利尿剂等，以减轻心脏负荷，增加心脏输出，改善肾灌注。奈西立肽（Nesiritide）为重组 B 型钠尿肽，属强效扩血管药物，给药后迅速降低心脏充盈压，减轻心脏负荷及肺淤血，改善心衰患者症状[15]。但其对于肾功能的影响目前仍有争议。

在表现为心排血量降低、低血压的心源性休克患者中，正性肌力药物，包括多巴胺、多巴酚丁胺、米力农和钙增敏剂左西孟旦等，能通过改善血流动力学而增加心输出量，改善心脏和肾脏功能。小剂量多巴胺还可以增加利尿作用，然而多巴胺治疗亦可能增加心律失常事件，增加死亡率。强心药可以改善短期的血流动力学和肾功能，但对长期预后的影响还有待进一步的研究。对于肾功能持续恶化的患者，使用静脉超滤治疗可以减少水钠潴留，改善心肾功能。对于顽固性低血压、心源性休克的患者，可以考虑使用主动脉内球囊反搏（IABP）或左心室辅助装置以保持心脏指数在 2 L/（min·m2）以上，平均动脉压在 60 mmHg 以上。

4.22 型 CRS 的 治 疗：在 失 代偿性 心 力衰 竭 治疗 过 程中发生肾功能恶化的临床预测因子包括高龄，缺血性心脏病史，NYHA 分级较高，糖尿病，未控制的高血压，贫血等。血清肌酐的轻度升高，反应了肾滤过能力的下降，尤其是在老年，低体重患者。因此，在心衰治疗过程中需密切监测肾功能。胱蛋白酶抑制剂（cystatin C），中性粒细 胞 明 胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinaseassociated lipocalin，NGAL）， 肾 损 伤 分 子 1（kidney injury molecule-1,KIM-1）等生物标记物均能早期预测肾损害[16]。

对于慢性心衰的治疗包括控制饮食（限水限钠），运动锻炼，治疗基础病（如高血压、糖尿病、冠心病、心律失常）等。长期服用β受体阻滞剂可以改善射血分数，减少死亡率和再住院率。对于心力衰竭症状明显的患者，如端坐呼吸，阵发性夜间呼吸困难，外周水肿等，均与容量负荷过高有关。因此，治疗的首要在于不降低心脏输出的基础上减少液体潴留。利尿剂可通过降低心室充盈压、减少肺瘀血，有效减轻心脏负荷，缓解心力衰竭症状，同时可以通过降低肾静脉压改善肾功能。然而利尿剂的过度使用常引起循环血量不足，神经内分泌激活，反而加重肾损害。因此我们在使用利尿剂时必须严密监测。利尿剂抵抗也是 CRS治疗中的常见并发症。研究显示持续静脉滴注利 尿 剂 可 获 得 较 好 的 利 尿 效果[17]。 袢 利 尿 剂 还 可与 噻嗪类利尿剂或正性肌力药物 (如多巴胺等 )合用以增加利尿作用。

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）在心力衰竭治疗上具有里程碑意义，其可显著改善预后，应在心力衰竭早期即开始使用。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可以用于不能耐受 ACEI患者的替代治疗。大量临床试验已证实， ACEI或 ARB 在降压的同时，可以逆转左室肥厚，改善心脏功能，延长患者的生存时间。慢性肾脏病患者应用ACEI或 ARB 可降低蛋白尿，延缓肾功能不全的进展。然而 ACEI或 ARB 具有降低肾小球灌注压的作用，易致肾小球滤过率下降和肌酐升高。因此中度肾功能不全患者在应用 ACEI或 ARB 时应从小剂量开始应用，逐渐增加剂量，且在使用过程中密切监测肾功能和肌酐、血钾水平。

对于持续的容量过度、电解质紊乱，药物治疗无效的患者可采取血液净化治疗，可快速清除体内多余水分，减轻肺水肿，降低中心静脉压和腹内压，改善肾脏灌注，有利于保护肾功能，并能克服利尿剂抵抗。2008 年欧洲急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南和 2009 年美国心脏病学会／美国心脏学会 (ACC/AHA)成人心力衰竭诊断和治疗指南中均推荐作为顽固性心力衰竭患者的治疗方法。

4.33 型 CRS 的 治 疗：3 型 CRS 由急 性 肾功 能 衰竭引 起，如中毒，对比剂肾病，或手术相关的急性肾损伤等。为防止心功能衰竭，应积极治疗原发病，改善血流动力学，纠正电解质和凝血异常，必要时紧急透析（如酸中毒，尿毒症，高钾血症或容量负荷过高等）。应用心肌标志物，如肌钙蛋白，肌红蛋白，B 型钠尿肽（BNP）等可以帮助早期发现心力衰竭进展。

此型CRS的治疗尚缺乏理想的药物。由于晚期肾衰患者一般不使用阿司匹林、β 受体阻滞剂，他汀、ACEI等药物，当出现急性冠状动脉综合征时将导致死亡率大大增加。肌酐升高时，利尿剂和 ACEI需减量或停用，亦导致心力衰竭恶化。在透析过程中，低血压相关性心肌缺血或电解质紊乱易诱发心脏事件。

造影剂介导的急性肾功能不全在临床上越来越常见，常常发生于慢性肾病、糖尿病、慢性心力衰竭、低血压、高龄、使用大剂量造影剂患者[18]。研究显示，发生造影剂相关急性肾损伤的病人死亡、终末期肾病和心血管并发症的发生率大大增加。使用等渗、非离子型造影剂，并在应用造影剂前后进行水化治疗可有效减少造影剂肾损害的发生。

4.44 型 CRS 的治疗：慢性肾衰可以通过多种途径引起心功能衰竭，如血管钙化，慢性心肌纤维化，贫血，液体潴留等。慢性肾病尿毒症可导致心包炎、动脉粥样硬化、心肌病、高血压、高脂血症等。治疗应包括饮食控制，限制钠、钾、蛋白摄入，控制血糖、血压，纠正代谢性酸中毒。

贫血在 4型 CRS患者中非常常见，其与死亡、心肌梗死、中风、急性心力衰竭的发生相关，提示预后不良[19]。有研究显示应用促红细胞生成素（EPO）和铁剂治疗贫血可以改善心功能，提高患者的活动耐力，抑制肾功能恶化。TREAT 研究 (Trial to Reduce cardiovascular Events with Aranesp Therapy)[20]显 示 慢 性肾衰患者血红蛋白应控制在13 g/dl以上以减少心血管事件发生率。

4.55 型 CRS 的治疗：5 型 CRS 包括继发于急慢性系统性疾病的心肾损害。最常见的急性原因为严重的败血症，炎症因子及内毒素等使全身血管扩张，血管通透性增加，低氧和低灌注等可引起心脏和肾脏的功能不全。受损的肾功能可进一步影响心功能，形成恶性循环。补充液体，强心药，升压药等针对低血压的治疗是必须的。对于持续肾功能损伤病人，血液滤过治疗可除去细胞因子有利于恢复肾功能。其他慢性全身性疾病，如糖尿病，血管炎，淀粉样变性等亦会引起血管功能障碍，导致继发性CRS，应针对原发病进行治疗。

5　小结

心肾综合征是一个复杂的病理生理学过程，联合心脏和肾脏的机制包括血流动力学变化，激素，交感神经过度激活，RAAS系统活化等。目前 CRS的治疗策略集中于使用利尿剂和RAAS系统拮抗剂调节液体平衡，但其治疗仍存在诸多困难和挑战。未来还需要更多的研究去阐明 CRS的机制，从而使逆转CRS成为可能。

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（编辑：梅平）

收稿日期：（2013-08-06）

作者单位：300051天津市，天津市胸科医院心内科

作者简介：李杨博士主治医师主要从事心血管临床及相关的基础研究Email：liyang8014@163.com通讯作者：秦勤Email：qinqin6351@163.com

中图分类号：R541

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2013）08-0632-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2013.08.020