色素失禁症临床表型与NEMO 基因突变7 例并文献复习

樊子川 张 萍 杨 琳 詹国栋 梅 枚 胡 兰 周文浩 郭晓红 王慧君

色素失禁症( IP) 是一种少见的X 染色体连锁的显性遗传性疾病，发病率约为1/50 000［1～4］，IP 临床表型除皮肤损害外还可累及中枢神经系统、眼睛、毛发和牙齿等，可导致失明、惊厥、智力障碍等［5］。NEMO 基因共有序列NEMO△4-10 缺失可导致60% -80%的IP［6］，其他的突变类型包括点突变、微重复和缺失等［7，8］。有日本学者曾2 次对日本IP 病例进行汇总，Ogawa 等［9］对1940 至1982 年的日本IP 患儿进行汇总，233 例IP 患儿中女性占91.8%，新生儿期发病71.0%，神经系统病变、眼部受累和牙齿受损的检出率分别为11.6%、21.0%和9.4%；Okita 等［10］对2000 至2012 年的日本IP 患儿进行汇总，51 例IP 患儿中有阳性家族史占51%，发病年龄大多在新生儿期，皮肤表型主要分布在囊泡期和色素沉着期，其他表型主要累及神经系统和眼部，血嗜酸性粒细胞升高占88.6%。本文在分析2009 至2012 年复旦大学附属儿科医院( 我院) 收治的7 例IP 患儿临床表型和NEMO 基因突变基础上，检索研究对象为中国人的IP 文献，汇总中国IP 患儿临床表型和NEMO 基因的突变数据。

1 方法

1.1 诊断标准 依照Landy 和Donnai 的诊断标准［2］。

无家族史者主要诊断标准:①新生儿期出现皮疹，表现为红斑、线性分布，血嗜酸性粒细胞增多；②典型线状色素沉着，主要分布在躯干部，成人期变淡；③皮肤呈线状萎缩，毛发受损。支持指标包括: a. 牙齿受累，b. 秃发，c. 羊毛样卷发，d.指甲异常。至少需要1 条主要诊断指标，加1 条支持指标可确诊。

有阳性家族史者临床诊断标准:①曾具备典型皮疹的病史或皮疹的证据；②典型的皮肤损害表现( 色素沉着，原色素沉着部位皮肤相关斑痕，皮肤条状无毛发，秃发) ； ③牙齿异常；④羊毛样卷发；⑤视网膜疾病；⑥多次妊娠男胎流产。具备1 条临床诊断指标即可诊断。

IP 分为4 期［2］，第1 期为囊泡期( 炎症反应期) ； 第2期为疣状皮疹期；第3 期为色素沉着期；第4 期为萎缩期。

1.2 NEMO 基因缺失或突变检测 采集动脉血2 mL，提取全基因组DNA。多重PCR 采用引物In2S 和JF3R［11］检测NEMO 基因共有序列NEMO△4-10 缺失，内参引物为Rep3s 和JF3R［11］。引物In2 和JF3R［12］检测NEMO 基因共有序列NEMO △4-10 缺失，以区别假基因的缺失； 引物Rev-2 和JF3R 检测假基因△NEMO 4-10 缺失。对未发现大片段缺失的患儿，对NEMO 基因进行外显子测序。

1. 3 文献检索和纳入文献标准 以“Incontinentia Pigmenti”AND“Chinese”检索PubMed、Web of Science 数据库；以“色素失禁症”或“色素失调症”检索中国知网、维普中文科技期刊数据库及中国生物医学文献数据库，检索时间均从建库至2013 年4 月。同时满足以下条件的文献纳入分析:①文献是按照Landy 和Donnai 的诊断标准［2］诊断IP 的文献；②可提取IP 致病NEMO 基因检测或临床表型数据；③研究对象为中国人。

2 结果

2.1 本文7 例IP 临床表型和NEMO 基因检测情况 本文7 例IP 临床表型见表1。5 例NEMO 基因共有序列NEMO△4-10 缺失，其中例7 合并假基因△NEMO 4-10 缺失；2 例( 例4 和5) 未检测到共有序列NEMO△4-10 缺失或假基因△NEMO 4-10 缺失( 图1) ； NEMO 基因外显子测序未发现致病性突变；例4 发现1 个纯合SNP。2.2 文献检索 共检索到442 篇相关文献，排除重复文献167 篇，排除未明确是以Landy 和Donnai 的标准诊断［2］的83 篇IP 文献，排除没有描述IP 临床表型或行NEMO 基因检测的186 篇IP 文献。6 篇文献( 英文2 篇［11，13］，中文4篇［14～17］) 报道IP 69 例，综合本文7 例IP 共76 例。

如表2 所示，女68 例( 89. 5%) ，男8 例； 21.1%( 16例) 描述有阳性家族史，其中女性15 例，3 例患儿的母亲或其外祖母或姨母有2 次以上男胎自然流产史，14 例患儿母亲有类似临床表型，1 例患儿的姐姐有反复皮疹、色素沉着斑；男性家族史患儿1 例，为父子患病。76 例均有皮肤受累；92.1%(70 例) 于新生儿期起病；53.9%(41 例) 神经系统受累，其中癫17 例(41.4%) 、运动发育落后和智力发育落后各9 例(22.0%) 、脑白质损伤12 例( 29.3%) 、EEG异常7 例(17.1%) 等；24.2%(16/66) 眼部受累，其中斜视5 例(31.2%) ，视网膜剥离4 例( 25.0%) ，视网膜发育不良、眼底出血和视神经萎缩各3 例(18.8%) ，视力受损2 例(12.5%) 等；39.6%( 19/48) 牙齿受累；31.0%( 22/71) 毛发受损；7.9%死亡( 6/76) ； 其他少见临床表型: 先天性心脏病3 例，骨骼发育缺陷、环状胰腺和肺囊变各1 例；58.3%(21/36) 血嗜酸性粒细胞升高； 皮肤组织活检阳性率达95.7%(22/23) 。48 例行基因检测的IP 患儿中，30 例(62.5%) IP 患儿发现有NEMO 基因突变，包括大片段缺失27 例( 假基因缺失3 例) ，点突变2 例和单个碱基缺失1例。18 例IP 患儿基因检测未检测到共有序列NEMO△4-10 缺失。

表1 本文7 例色素失禁症患儿的临床表型Tab 1 Summary of the clinical findings in 7 IP cases

图1 NEMO 基因缺失结果Fig 1 Analysis of NEMO deletion

表2 中国色素失禁症患儿的临床特点Tab 2 Summary of the clinical features in Chinese IP cases

3 讨论

IP 可合并有其他系统的临床表型，其中神经系统和眼部受累对患儿影响较大，最近一篇对IP 神经系统表型的Meta 分析结果显示，795 例IP 患儿中不同程度的神经系统症状占30.4%，主要表现为癫( 42.0%) 、运动发育迟滞(25.7%) 、智力缺陷( 20.4%) 和小头畸形( 4.1%) 等［18］。中国IP 患者53.9%发生不同程度的神经系统病变，具体表型与上述文献报道相似。有研究认为神经系统受累的机制是炎症或( 和) 微血管疾病造成的缺血有关［19］，可引起非特异的信号改变［20］或导致终末期囊性脑白质软化或残疾［21］。IP 眼部病变的发生率为25% ～35%，视网膜剥离、增生性视网膜病变、先天性白内障和视力受损是常见的眼部问题［22］。有研究认为视网膜缺血性血管病变是主要原因，且其中某些病变呈进展性。视网膜血管病变一般开始于生后第1 周，在随后的数周或数月继续进展，最终出现视网膜脱离和晶状体后团块形成［21］。中国IP 患者24.2%(16/55) 存在眼部受累，低于2010 年Meta 分析报道的36.5%［23］，主要表现为眼底出血、视力受损和视网膜病变( 视网膜剥离、视网膜发育不良) 。提示IP 患儿存在神经系统和眼部的病变时，早期评估和治疗对患儿的预后十分重要。

目前中国IP 的诊断主要根据病史、皮疹的特征性表现及演变［24］，Landy 和Donnai 的诊断标准［2］中的主要表型在中国IP 患者均有所体现。血嗜酸性粒细胞升高作为Landy和Donnai 诊断标准中一个主要的指标，中国IP 患儿58.3%(21/36) 血嗜酸性粒细胞升高，日本学者Okita 等报道［10］的嗜酸性粒细胞升高阳性率为88.6%，中日之间的差距可能与中国医生对IP 患儿血嗜酸性粒细胞的检测意识或记录主动性有关。在Landy 和Donnai 的诊断标准［2］中未见皮肤活检指标，同样日本学者Okita 的51 例日本IP 患儿的皮肤组织活检阳性率达100%［10］，中国IP 患儿95.7%皮肤组织活检阳性，表现为红斑期、疣状增生期和色素异常期。因此，皮肤组织活检可能对IP 患儿有很好的诊断价值。

本文汇总的76 例中国IP 患儿中48 例行NEMO 基因检测，共有序列NEMO △4-10 缺失的IP 患儿27 例(56.3%) 。西方学者发现NEMO 基因共有序列NEMO△4-10 缺失可以导致60% ～80% 的IP［6］，中国IP 患儿的NEMO 基因大片段缺失比例与其基本一致。NEMO△4-10缺失的27 例中国IP 患儿中，有家族史6 例。对无明确家族史的患儿，或同时只有皮肤表型的患儿，可行基因检测，以帮助明确诊断。18 例IP 患儿基因检测未发现有NEMO基因共有序列NEMO△4-10 缺失，其可能原因是47，XXY核型( Klinefelter 综合征) 、染色体重组和体细胞嵌合现象、X 染色体失活等［25～28］，因纳入文献均未检测染色体核型和体细胞基因突变，其致病原因还有待研究。

表2 显示，2/33 例(6.1%) 点突变，其中1 例患儿的母亲也发现有相同的突变，1 例为新发突变。文献报道，除NEMO 基因 共 有 序 列NEMO △4-10 缺 失 外，10% 患 儿NEMO 基因突变类型为微缺失、点突变等［7，8］。1 例单个碱基缺失IP 患儿，其母亲也发现有相同的突变。上述突变可导致NEMO 基因的表达过程发生障碍，其所编码的蛋白质功能部分失活甚至完全失活，导致疾病的发生［29］。

合并有神经系统和眼部受累的IP 患儿预后较差；与西方国家相比，中国IP 患儿在某些临床表现方面有其自身的特点，比如:皮肤活检阳性率较高等。因此提高儿科医师对该疾病的认识，制定合理的诊疗和随访计划，对患儿的预后十分重要。近年来，随着分子诊断方法的不断进步，可以对患儿进行合理的产前诊断和早期干预，并可为家庭提供适当的遗传咨询。

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