C T G方案诱导缓解治疗全血细胞减少性急性髓性白血病的临床观察

杨海平 胡 萌 赵小强 闫 岩 阮林海

河南科技大学第一附属医院血液科，河南洛阳 471003

全血细胞减少性急性髓性白血病，由于发病时外周血白细胞减少，甚至粒细胞缺乏，多存在感染并发症，易出现重度骨髓抑制。标准剂量化疗耐受性差，并发症多，缓解率低，治疗难度大。因此，合理减低化疗剂量，延长治疗时间，提高缓解率成为此类白血病治疗的研究方向。根据细胞周期理论，各种化疗药物主要是杀灭细胞增殖状态的白血病细胞，对G0期细胞杀伤甚少，也是化疗耐药及复发的根本原因之一。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可促使G0期白血病细胞进入增殖周期，使S期细胞数量相对增加，从而增加周期特异性化疗药物阿糖胞苷（Ara-C）的细胞毒作用，提高化疗疗效。本研究应用CTG方案进行初始诱导缓解治疗全血细胞减少性急性髓性白血病，疗效确切，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择河南科技大学第一附属医院血液内科2007年1月～2012年6月住院患者75例，男41例，女34例；年龄6～75岁，中位年龄40岁。所有患者均经骨髓细胞学、免疫组织化学染色、免疫表型分析、染色体及融合基因检查确诊，符合文献[1]诊断标准。根据FAB及MIC分型诊断：M03例，M110例，M235例，M411例，M512例，M64例，本研究未纳入急性早幼粒细胞白血病。发病时合并感染65例，其中，肺部感染20例，败血症15例，肛周脓肿6例，肠道感染15例，其他感染灶不明发热9例。所有患者治疗前白细胞（0.6～3.8）×109/L，中位数 2.3×109/L，骨髓象增生活跃60例，增生低下15例，原始细胞比例为25%～83%。根据治疗方法的不同分为治疗组35例和对照组40例，两组的性别、年龄、分型、合并疾病状况与实验室诊断等指标对比，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 治疗方法

治疗组35例患者应用CTG方案治疗，选择吡柔比星（THP）（国药准字H20045983，浙江海正药业股份有限公司）10 mg/m2静脉滴注，每日1次，第1～8天使用；Ara-C （国药准字H20054695，浙江海正药业股份有限公司）10 mg/m2，第 1～14天使用，每12小时进行皮下注射；G-CSF（国药准字S20030048东恒医药有限公司）100～200 μg/m2静脉滴注，化疗前1 d开始，共14 d。

对照组40例应用DA方案进行治疗，采用柔红霉素（DNR）（国药准字H3302092浙江海正药业股份有限公司）40 mg/m2，静脉滴注，第 1～3天使用；Ara-C 100 mg/m2，每 12小时进行静脉滴注，第1～7天使用，14 d为1个周期。两组都在治疗后3个月进行疗效观察。

治疗组在白细胞>20×109/L时停用G-CSF，化疗药继续应用；两组都在第14天复查骨髓象，如增生活跃继续阿糖胞苷应用至3～4周再次复查骨髓象，完全缓解或Ⅳ度骨髓抑制时停止治疗。

1.3 支持治疗

入住普通病房，病房每日紫外线消毒0.5 h，常规给予格拉司琼止吐，水化、碱化，漱口水漱口，通便，高锰酸钾溶液坐浴，预防口腔及肛周感染。有感染症状或体温升高时立即送检相关分泌物培养和血培养，并同时给予足量广谱有效抗生素控制感染。用广谱抗生素3～5 d体温不降或上升者，给予抗真菌药。血红蛋白低于60 g/L或血小板低于20×109/L时，输注红细胞悬液和单采血小板支持治疗。

1.4 疗效评价

化疗后的结果分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无效（NR），CR+PR为有效，具体评价标准参照文献[1]。骨髓抑制分度参照WHO抗癌药物毒性反应标准判定，分为0～Ⅳ度[2]。开始诱导治疗8周内死亡属于早期死亡。

1.5 统计方法

采用SAS 9.0软件进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果的比较

治疗组有效率为85.7%，对照组有效率为62.0%，两组差异有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。

表1 治疗组和对照组疗效评价（＊P＜0.05）

2.2 两组不良反应的比较

主要的不良反应为骨髓抑制（表2），治疗组白细胞最低值高，粒细胞缺乏恢复时间短，血小板恢复时间短，输注血小板量少，两组差异有统计学意义；其他不良反应包括肝功能异常、口腔炎、肾功能异常、胃肠道反应、脱发、ECG异常、口腔溃疡等，因发生例数少，未进行统计学比较。

表2 治疗组和对照组骨髓抑制情况的比较（±s）

表2 治疗组和对照组骨髓抑制情况的比较（±s）

与对照组比较，*P＜0.05

组别 n 白细胞最低值（×109/L）粒缺恢复时间（d）血小板恢复时间（d）输注血小板量（机采单位）治疗组对照组35 40 0.48±0.12*0.26±0.15 7.23±1.25*10.28±1.84 11.06±1.11*14.07±1.69 3.67±0.38*5.41±0.76

3 讨论

如果白血病新发时全血细胞减少甚至急性粒细胞缺乏，标准剂量化疗可导致短时间外周血粒细胞迅速减少，增加感染机会，导致治疗费用和风险增加。体外药物试验证明G-CSF能有效增强小剂量Ara-C对髓性白血病细胞的诱导凋亡作用[3]；G-CSF联合小剂量Ara-C能够诱导体外髓性白血病细胞的分化作用[4]。在化疗前应用G-CSF，将处于G0期的白血病细胞动员至细胞增殖周期，提高化疗的敏感性，显著提高了化疗效果，同时G-CSF也刺激骨髓残存正常粒系祖细胞增殖，借以增加正常粒系恢复，降低了治疗风险；日本学者Yamada等[5]于1995年首先应用预激方案（G-CSF+Ara-C+ACR）治疗难治复发性急性髓性白血病，CR率达83.0%；国内亦有多篇文献报道证实了该方案的确切疗效。

THP为半合成的蒽环类抗肿瘤抗生素，药理机制与阿霉素相近，结构上以吡喃环替代了阿霉素（ADM）氨基糖苷4′位上的羟基，其作用机制主要是快速进入细胞内，直接嵌入DNA分子，抑制DNA聚合酶，阻碍DNA的复制与转录，对G2期细胞作用最强，且与其他蒽环类化疗药无交叉耐药，具有很强的抗肿瘤活性和广泛的抗癌谱[6-8]。THP联合化疗方案已用于多种实体瘤及血液肿瘤的治疗，取得了较好疗效。一项前瞻、开放、随机、多中心临床研究表明，TA方案与DA方案治疗初治急性髓性白血病患者的疗效相当，但对于急性髓性白血病M2亚型，TA显示出了较好的疗效，而不良反应两组间差异无统计学意义[9]。笔者尝试以小剂量THP、Ara-C联合G-CSF组成CTG预激方案，作为全血细胞减少的急性髓性白血病的初治诱导缓解方案，与传统的DA方案相比，有效率和完全缓解率明显提高，骨髓抑制程度和时间缩短，血小板恢复时间短，感染和出血并发症少，具有明显的临床效果，值得临床推广应用，但该方案是否能提高总生存期和无事件生存率，有待更长期随访和更大样本的观察评价。

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[5]Yamada K，Furusawa S，Saito K，et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia：a pilot study[J].Leukemia，1995，9（1）：10-14.

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