GLP-1对T2DM患者胰岛素抵抗和血清Ⅲ型腺苷酸环化酶水平的影响

阳柳雪，夏 宁，覃保瑜，梁瑜祯，梁 爽，杨 曦，莫建勋，叶 烨

(1 广西医科大学，南宁 530021;2 广西壮族自治区卫生厅;3 中国人民解放军第181医院)

2型糖尿病(T2DM)是多因素引起的一种异质性疾病，与遗传、肥胖及胰岛素敏感性下降等有关，而非肥胖T2DM人群的病因则更复杂，目前尚未完全阐明。本研究观察了胰高血糖素样肽-1(GLP-1)对T2DM患者体质量、血糖、血脂、血清胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和Ⅲ型腺苷酸环化酶(AC3)的影响，旨在探讨AC3和肥胖的相关性及GLP-1对糖代谢、脂代谢和胰岛素抵抗的影响，为T2DM寻找新的治疗手段。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2011年1～12月中国人民解放军第181医院收治的初发T2DM患者32例，均符合1997年ADA制定的糖尿病诊断标准，其中BMI＞27 kg/m2(肥胖组)15例，男8例、女7例，年龄(48.1±7.5)岁;BMI＜ 23 kg/m2(非肥胖组)17例，男9例、女8例，年龄(50.7±5.9)岁。均无已知的免疫系统疾病和急慢性感染病史;未曾使用过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)激动剂，未使用其他降糖药或降脂药，用药前3个月其他治疗方案无改变，用药期间(共计12周)合并用药无改变。

1.2 GLP-1应用 32例T2DM患者均予GLP-1皮下注射，0.6 mg/次，每日1次，连续12周。

1.3 相关指标检测 治疗前后分别行75 g口服葡萄糖耐量试验，并于清晨空腹测量身高、体质量(kg)、血压，计算BMI、腰臀比(WHR);采用全自动生化仪检测空腹血糖(FPG)、TG、TC、HDL-C 和LDL-C，并计算HOMA-IR;采用高压液相法测定糖化血红蛋白(HbA1c)，采用Adenylyl Cyclase 3(ADCY3)试剂盒以ELISA法检测AC3。所有标本均在同一批内测定，批内差异＜5%。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。计量数据以表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验。AC3及治疗效果的影响因素用Spearman等级相关分析和Stepwise多元逐步回归分析法。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后基础指标及血糖 与治疗前相比，两组治疗后基础指标及血糖均显著降低，且肥胖组体质量、BMI、WHR、HOMA-IR降低幅度均显著高于非肥胖组。详见表1。

2.2 两组治疗前后血清AC3、血脂水平 与治疗前相比，非肥胖组血清AC3及HDL-C均显著升高，TG、LDL-C、TC 均无显著变化(P ＞0.05);肥胖组血清AC3、TC、HDL-C显著升高，LDL-C及TG均无明显变化(P＞0.05);肥胖组血清AC3升高幅度显著大于非肥胖组。详见表2。

表1 两组治疗前后基础指标及血糖水平比较()

表1 两组治疗前后基础指标及血糖水平比较()

注:与同组治疗前相比，*P ＜0.05，#P ＜0.01;与非肥胖组相比，△P ＜0.01

组别 体质量(kg) BMI(kg/m2) WHR FPG(mmol/L) HbA1c(%)HOMA-IR肥胖组治疗前 87.30 ±11.70 29.70 ±4.30 1.02 ±0.11 8.69 ±0.89 8.19 ±0.37 2.97 ±2.12治疗后 68.30 ±12.10# 25.70 ±3.60# 0.89 ±0.06# 6.39 ±1.17# 6.38 ±0.75# 2.55 ±1.17*差值 19.00 ± 2.10△ 4.00 ±0.19△ 0.12 ±0.01△ 2.31 ±0.18 1.80 ±0.11 0.41 ±0.27△非肥胖组治疗前 63.10 ±11.10 23.90 ±3.40 0.86 ±0.07 8.78 ±0.94 8.38 ±0.66 3.91 ±2.18治疗后 60.70 ±10.30* 23.10 ±3.60* 0.85 ±0.05* 5.55 ±0.44# 5.73 ±0.60# 2.27 ±1.53#差值 2.50 ± 0.43 0.80 ±0.06 0.04 ±0.01 3.17 ±0.29 2.66 ±0.02 1.61 ±0.98

表2 两组治疗前后血清AC3、血脂比较(mmol/L，)

表2 两组治疗前后血清AC3、血脂比较(mmol/L，)

注:与同组治疗前相比，▲P＜0.01;与非肥胖组相比，▼P＜0.01

组别AC3 TG TC HDL-C LDL-C肥胖组治疗前 1.68 ±3.01 1.88 ±1.39 4.63 ±1.25 1.01 ±0.26 4.89 ±0.92治疗后 4.25 ±2.26▲ 1.87 ±1.33 5.44 ±0.89▲ 1.38 ±0.30▲ 3.19 ±0.73差值 -2.56 ±0.09▼ 0.01 ±0.01 -0.77 ±0.12 0.34 ±0.05 1.71 ±0.32非肥胖组治疗前 2.25 ±2.26 1.87 ±1.16 4.27 ±0.81 0.99 ±0.33 4.19 ±0.84治疗后 2.18 ±2.17▲ 1.48 ±0.71 4.74 ±0.80 1.33 ±0.23▲ 2.84 ±0.75差值 0.08 ±0.02 0.44 ±0.24 -0.05 ±0.01 -0.32 ±0.11 2.31 ±0.47

2.3 血清AC3及FPG的相关因素 血清AC3与体质量、BMI、WHR、HOMA-IR 呈负相关，P 分别 ＜0.01(r=-0.254)、＜ 0.05(r=-0.228)、＜ 0.01(r=-0.703)、P ＜0.05(r=-0.212);FPG 下降幅度与治疗前FPG、HbA1c、HOMA-IR呈正相关，P 分别 ＜0.01(r=0.914)、＜0.01(r=0.771)、＜ 0.05(r=0.194。Stepwise多元逐步回归分析示，AC3升高幅度与治疗前体质量、BMI、HOMA-IR呈负相关(分别为 r=-0.243、P ＜0.01，r=-0.217、P ＜0.01，r=-0.203、P＜0.01)，与治疗前 AC3 呈正相关(r=0.824、P ＜0.01);以 AC3 为因变量，体质量、BMI、WHR、HOMAIR、FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C 和 LDL-C 为自变量进行的多元逐步回归分析显示，体质量、BMI、WHR、HOMA-IR最后进入回归方程，方程校正后r2=0.542，P=0.001。

3 讨论

糖尿病已成为危害人类健康的第三大疾病，全球现有糖尿病患者达1.94亿。在我国，糖尿病的发病率正处于急剧上升阶段，城市人口中成年人糖尿病发病率已从1994年的2.5% 上升到了2010年的9.7%，糖尿病前期即糖耐量异常的人群也由3.2%升到了15.5% 。糖尿病是目前致残、致死的重大原因之一。T2DM是我国糖尿病的主要类型，而肥胖为其主要危险因素。近年来，我国超重和肥胖的人群数也呈逐年上升趋势。因此，有效预防和治疗肥胖、糖尿病及其并发症对提高人民的身体健康水平具有十分重要的意义。AC3是AC家族中的第3个成员。2008年，瑞典Karolinska糖尿病研究中心Gu副教授领导的研究小组首次发现在瑞典人群中AC3基因单核苷酸变异与肥胖有非常密切的关系［1］。这项发现已被后来的动物实验证实，AC3基因敲除导致小鼠在两个半月后发生肥胖［2］。随后，中国研究人员与Gu副教授的研究小组合作，对2580例中国汉族人群进行了研究，证实AC3基因变异与中国成年人的肥胖相关［3］。上述研究成果均表明AC3基因具有调节体质量和拮抗肥胖的作用［4］。GLP-1是由肠道L细胞分泌的肠促胰岛素，易被二肽基肽Ⅳ(DPP-Ⅳ)快速降解;而人工合成的GLP-1类似物可克服DPP-Ⅳ的降解，延长半衰期，且具有与天然GLP-1同样的生理功能，如降低血糖、促进胰岛素分泌及β细胞增殖分化［5～7］、抑制胰高血糖素分泌、减轻体质量、降低食欲等，在糖尿病的治疗中占据了前沿地位。但有关其对胰岛素敏感性及降低体质量作用的机制研究甚少。

本研究中，两组经GLP-1治疗12周后，体质量、BMI、WHR、FPG、HOMA-IR 和 HbA1c均明显下降，AC3升高，其中肥胖组体质量、FPG、HbA1c下降及AC3升高幅度较非肥胖组更显著;两组治疗后HDLC及肥胖组TC均显著升高，非肥胖组TG、LDL-C较治疗前略有下降，肥胖组TG、LDL-C较治疗前略有升高，两组治疗前后血脂改变幅度无显著差异。原因可能与研究人群的异质性、β细胞受损的程度、年龄、肥胖程度和类型的差异、饮食构成等因素有关。GLP-1是否能改善血脂谱还需进一步的研究。本研究中相关分析显示，治疗后FPG下降幅度与治疗前体质量、FPG、HbA1c、HOMA-IR 呈正相关。提示GLP-1的治疗效果与T2DM患者肥胖及胰岛素抵抗程度相关。此外，AC3与体质量、BMI、WHR、HOMAIR呈负相关。提示AC3水平降低是糖尿病患者代谢紊乱的一部分，支持AC3基因具有调节体质量和拮抗肥胖作用的观点。此外，肥胖组GLP-1治疗12周后，HOMA-IR及AC3均明显升高。推测GLP-1可能通过改善胰岛素抵抗、增加AC3来减低体质量、改善腰围，从而使机体代谢得到良好控制。

综上所述，GLP-1对T2DM患者除具有降糖和改善胰岛素敏感性作用外，还可通过提高AC3水平达到减低体质量的目的，但其远期疗效仍需临床及基础实验的进一步验证。

［1］Nordman S，Abulaiti A，Hilding A，et al.Genetic variation of the adenylyl cyclase 3(AC3)locus and its influence on type 2 diabetes and obesity susceptibility in Swedish men［J］.Int J Obes(Lond)，2008，32(3):407-412.

［2］Wang Z，Li V，Chan GC，et al.Adult type 3 adenylyl cyclase-deficient mice are obese［J］.PLoS One，2009，4(9):e6979.

［3］Wang H，Wu M，Zhu W，et al.Evaluation of the association between the AC3 genetic polymorphisms and obesity in a Chinese Han population［J］.PLoS One，2010，5(11):e13851.

［4］Gu HF.AC3:a novel gene plays a role in the regulation of body weight［J］.Open Diabetes J，2010，3(3):1-13.

［5］Egan JM，Bulotta A，Hui H，et al.GLP-1 receptor agonists are growth and differentiation factors for pancreatic islet beta cells［J］.Diabetes Metab Res Rev，2003，19(2):115-123.

［6］Xu G，Stoffers DA，Habener JF，et al.Exendin-4 stimulates both beta-cell replication and neogenesis，resulting in increased beta-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats［J］.Diabetes，1999，48(12):2270-2276.

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